克唑替尼是美国辉瑞公司开发的一种多靶点的ATP竞争性蛋白激酶抑制剂,2011年8月26日获美国FDA批准,经过快速通道上市。目前临床上主要用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)表达异常的局部晚期和转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。本课题以文献报道的方法为依据,对克唑替尼的合成进行深入研究。以(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇为起始原料,依次经过Mitsunobu反应、还原反应、溴代反应得到中间体(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-吡啶-2-胺(化合物6);以N-Boc-4-羟基哌啶为原料依次经过磺化、取代、格氏反应得到另一个关键中间体1-(N-Boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯(化合物10);化合物6与化合物10经Suziki偶联、脱Boc保护基合成产物克唑替尼。对合成过程中的物料配比、反应时间、温度、投料顺序、投料方式、后处理方法等因素进行优化。在反应过程中发现了两个杂质,通过分离及表征,确定杂质为双-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(有关物质A)和双-4-(1H-吡唑-1-基)哌啶(有关物质B),并定向合成出有关物质A和B,对克唑替尼的质量控制具有重要意义。在杂质分析的基础上,通过调整反应的工艺条件,避免了杂质的生成,提高了反应收率。对合成的克唑替尼及其中间体以及有关杂质分别用~1HNMR、HRMS、DSC等进行了表征,确证了结构。优化后的克唑替尼的合成工艺条件温和,操作简单,总收率为35.92%(以N-Boc-4-羟基哌啶计)。