【摘 要】
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中枢神经损伤后如何促进神经元轴突再生,恢复神经功能是神经科学领域的一大医学难题。损伤神经元的突起无法生长或者生长锥无法形成是神经元损伤后阻碍功能恢复的主要原因之一。前期研究发现,Src是调节神经元轴突再生与生长锥形成的关键分子,但Src分子的调控机制及下游调控分子目前尚不清楚。查阅文献发现Src与PP2A具有相关性,PP2A是Src激酶的一个靶点,Src激活后可以直接在PP2A的催化亚基Tyr30
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中枢神经损伤后如何促进神经元轴突再生,恢复神经功能是神经科学领域的一大医学难题。损伤神经元的突起无法生长或者生长锥无法形成是神经元损伤后阻碍功能恢复的主要原因之一。前期研究发现,Src是调节神经元轴突再生与生长锥形成的关键分子,但Src分子的调控机制及下游调控分子目前尚不清楚。查阅文献发现Src与PP2A具有相关性,PP2A是Src激酶的一个靶点,Src激活后可以直接在PP2A的催化亚基Tyr307处磷酸化PP2A/C,进而抑制PP2A的活性,使其失活。并且有研究表明PP2A抑制后促进神经元轴突生长。基于以上背景,我们探讨Src是否通过PP2A促进损伤神经元突起生长和生长锥形成。本研究选用小鼠海马神经元细胞系HT22和SD大鼠乳鼠皮层神经元作为体外神经元氧化应激损伤模型,采用Src激活剂(SA),PP2A抑制剂(Cantharidin),PP2A激活剂(FTY720)等药物处理的方式干扰Src、PP2A的活性表达。应用免疫荧光,Western blot等形态学与分子生物学技术阐明Src是否通过PP2A促进损伤神经元突起生长和生长锥形成。方法:培养小鼠海马神经元细胞系HT22和SD大鼠乳鼠皮层神经元;应用CCK8法和形态学观察确定过氧化氢浓度,构建神经元氧化应激损伤模型;通过形态学观察和统计分析获得各组神经元突起长度的变化;通过细胞蛋白磷酸化酶2A活性比色法定量检测各组PP2A的活性;利用Western blot技术检测各组p PP2A/C、p Src蛋白的表达水平;利用Phalloidin(鬼笔环肽)特异性染色标记肌动蛋白F-actin并统计分析各组原代神经元生长锥的变化。结果:(1)CCK8法结合形态学观察结果显示250μM的H2O2组HT22细胞存活率为65%并且突起明显缩短,表明250μM的H2O2可以用于构建HT22细胞氧化应激损伤模型。(2)与Control组相比,H2O2损伤组的p Src蛋白升高(P<0.05)且HT22细胞突起长度明显降低(P<0.001);H2O2+SA组的HT22细胞突起长度明显高于H2O2组(P<0.001)并且H2O2+SA组p Src蛋白水平表达升高(P<0.001)。(3)H2O2组与Control组相比PP2A活性下降(P<0.05)且p PP2A/C蛋白表达升高(P<0.05)。H2O2+SA组与H2O2损伤组相比,PP2A活性显著降低(P<0.01)且p PP2A/C蛋白表达显著升高(P<0.01)。(4)突起长度统计结果显示与H2O2组相比,H2O2+Cantharidin组HT22细胞突起长度明显升高且差异显著(P<0.001),而H2O2+FTY720组突起长度明显下降(P<0.05)。F-actin标记生长锥统计学分析显示与H2O2组相比,H2O2+Cantharidin组原代神经元生长锥数目、面积明显升高(P<0.001),而H2O2+FTY720组原代神经元生长锥数目、面积明显下降(P<0.05)。(5)突起长度统计结果显示H2O2+SA组HT22细胞突起长度明显高于H2O2组(P<0.001);H2O2+SA+FTY720组和H2O2+SA组比,HT22细胞突起长度明显下降(P<0.01)。F-actin标记生长锥统计学分析显示与H2O2组相比,H2O2+SA组原代神经元生长锥数目、面积明显升高(P<0.001);H2O2+SA+FTY720组原代神经元生长锥数目、面积比H2O2+SA组显著下降(P<0.01)。结论:Src通过PP2A促进损伤神经元突起生长和生长锥形成。
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