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研究背景:克罗恩病是一种慢性的肠道炎症,虽然目前其确切病因仍不清楚,但过度的黏膜免疫应答在其发病机制中起着重要的作用。IL-10基因敲除小鼠饲养于无特殊致病菌的环境下能够自发性出现结肠炎症,且这种炎症的免疫学变化和人类克罗恩病的肠道全层炎症极为相似,表现为固有层大量激活的淋巴细胞和巨噬细胞的聚集,主要表现为CD4+Th1和Th17细胞免疫应答。黏附分子以及激活的信号转导和转录激活因子3的表达在其发病中起着关键的作用。除此之外,肠道上皮屏障的破坏以及上皮细胞凋亡的增加亦是引起过度免疫应答的重要因素。鞘氨醇磷酸酯,一种鞘脂代谢的中间产物,通过结合细胞表面表达的其受体参与多种细胞调控过程。在5种鞘氨醇磷酸酯受体中,受体1特异性地在淋巴细胞表面表达并决定淋巴细胞的迁移。已有大量研究表明鞘氨醇磷酸酯在一些炎性疾病如自身免疫性1型糖尿病,类风湿关节炎以及多发性硬化中起着重要的作用。SEW2871,作为作为一种特异性的鞘氨醇磷酸酯受体1激动剂,已有报道其在肾脏缺血再灌注损伤小鼠模型早期通过减少CD4+T淋巴细胞浸润而起到保护作用,但其在炎性肠病中的治疗作用仍未有报道。研究目的:本研究的目的为探索其在IL-10基因敲除小鼠结肠炎模型(类似人克罗恩病的小鼠模型)中的治疗作用。研究方法:IL-10基因敲除小鼠予SEW2871 20mg/kg/d持续灌胃两周治疗。小鼠处死后检测结肠炎症缓解情况、血清淀粉样蛋白A浓度、结肠髓过氧化物酶活性、外周血及结肠淋巴细胞亚群变化以及典型炎症因子的变化。除外,我们还评估磷酸化的信号转导和转录激活因子3的表达情况、黏附分子ICAM-1和MAdCAM-1的表达以及肠屏障功能的改变(包括紧密连接蛋白的分布及表达、上皮细胞的凋亡情况)。研究结果:给予IL-10基因敲除小鼠SEW2871两周灌胃治疗后,小鼠的结肠炎症明显改善、血清淀粉样蛋白A浓度下调、结肠髓过氧化物酶活性下调、外周血及结肠CD4+CD45+T淋巴细胞减少、典型炎症因子的表达下降。除外,磷酸化的信号转导和转录激活因子3的表达亦下调、黏附分子ICAM-1和MAdCAM-1减少、肠屏障功能得到恢复(包括紧密连接蛋白的分布及表达改善、上皮细胞的凋亡减少)。研究结论:SEW2871灌胃治疗能够有效缓解IL-10基因敲除小鼠的结肠炎症,这可能成为未来治疗克罗恩病的一种新的方法。