【摘 要】
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细胞是生物体的结构和功能单元。细胞通过基因表达调控和信号转导来应答胞内外的应激信号。构建信号转导网络的数学模型和开展数值计算,结合描述网络的动力学阐明网络中关键蛋白质响应行为的生物物理机制,被证明是揭示细胞应激响应机制的重要研究途径。缺氧诱导因子HIF-1是细胞缺氧应激响应中最重要的蛋白,调控着有关新陈代谢、血管增殖、细胞存活等维持细胞内稳态的靶基因。肿瘤抑制因子p53会在严重缺氧环境下激活细胞凋
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细胞是生物体的结构和功能单元。细胞通过基因表达调控和信号转导来应答胞内外的应激信号。构建信号转导网络的数学模型和开展数值计算,结合描述网络的动力学阐明网络中关键蛋白质响应行为的生物物理机制,被证明是揭示细胞应激响应机制的重要研究途径。缺氧诱导因子HIF-1是细胞缺氧应激响应中最重要的蛋白,调控着有关新陈代谢、血管增殖、细胞存活等维持细胞内稳态的靶基因。肿瘤抑制因子p53会在严重缺氧环境下激活细胞凋亡通路,拮抗HIF-1活性。我们建立了以HIF-1和p53为中心的信号转导网络模型,结合实验数据研究网络在缺氧下的动力学性质。本文展示了不同氧浓度下HIF-1和p53稳定性及活性的变化和下游靶基因的表达调控,提出了可能的细胞命运抉择机制。通过对多个实验现象给出了可能的机制解释,并提出了多个可供实验验证的理论推断,有力促进了我们对细胞缺氧响应机制的了解。全文共分为五章。第一章中,我们首先介绍了有关HIF-1蛋白和p53蛋白的背景知识和研究现状,接着从生物网络设计的角度讨论了生物网络中常见的结构（基序）。我们从基序出发,展示了不同基序组成的反馈回路具有的独特动力学性质,并用数学的语言对细胞生化过程进行了刻画。章节最后则是本论文所研究课题的展示。HIF-1蛋白介导细胞适应缺氧微环境,而其高表达和高活性是肿瘤细胞一大重要特征,所以研究HIF-1的动力学有着重要生物学意义。实验已经发现一些非编码的小RNA（miRNA）在HIF-1的稳定及激活过程中起着重要作用。在第二章中,我们整合miR-182及miR-210影响降解HIF-1α的实验事实,探究耦合反馈回路对HIF-1动力学的影响。数值模拟结果显示,HIF-1-PHD反馈回路维持HIF-1α的低水平,HIF-1的适应性动力学为轻度缺氧下靶基因的暂态表达提供了时间。HIF-1-miRNA正反馈回路与HIF-1-PHD负反馈回路相拮抗,使得HIF-1具有双稳的动力学特性,一旦氧浓度低于阈值就能够迅速响应,上升到高水平并迅速激活下游通路。miRNA的缺失或异常表达使得耦合反馈回路的性质发生变化,影响HIF-1动力学性质并可能促进肿瘤形成。CSB是非常重要的蛋白,被普遍表达于各类细胞,参与基因的转录起始及延伸。实验发现,缺氧能够激活CSB蛋白,CSB蛋白在HIF-1与p53的竞争性激活过程中起着重要的作用。在第三章中,我们结合HIF-1、p53以及下游通路,研究HIF-1与p53网络交互作用对缺氧环境下细胞命运抉择的影响。我们发现,在轻度缺氧环境下CSB蛋白可以结合p53,抑制p53招募共转录因子p300以促进HIF-1的激活,细胞选择HIF-1主导的促存活命运。在严重缺氧环境下,ATR通路激活,提高p53的水平和活性。p53的靶基因Mdm2失去泛素化降解p53的能力,转而泛素化降解HIF-1α。细胞转为p53主导的凋亡命运。通过对模型参数的分析以及对系统动力学的研究,我们试图给出防止细胞癌变或是早衰的方法。Mdm2是一个扮演着多种角色的重要蛋白,在常氧下泛素化降解p53,以保持细胞中p53蛋白的低水平。严重缺氧情况下,Mdm2的角色发生转变,可降解HIF-1而维持p53高表达。但Mdm2也能够结合HIF-1α的C-TAD,防止HIF-1α的羟基化,促进HIF-1蛋白的激活。在第四章中我们建立模型,刻画了细胞质与细胞核中的Mdm2在不同缺氧环境下的作用机制,很好地调和了看似矛盾的实验现象。在轻度缺氧环境下,细胞质中的Mdm2抑制FIH的羟基化过程,促进HIF-1α入核激活。在严重缺氧环境下,ATR通路激活,活化细胞核中的p53蛋白,促进细胞核中的Mdm2泛素化降解HIF-1α。通过对细胞质与细胞核中Mdm2不同功能的划分,我们揭示如何通过调控Mdm2的核质比影响网络的动力学。最后一章则是对本论文的总结。通过探究HIF-1与p53在缺氧刺激下的动力学,我们解释了细胞是如何做出命运抉择。本文阐明了缺氧应激下信号转导网络的基本构成及工作原理,对我们清楚认识缺氧应激和防止细胞癌变有着重要作用。
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