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本文建立了环丙沙星在大鼠体内的生理药物动力学模型,并对模型参数进行灵敏性分析,最后将模型外推至兔子和人体。
体重平均为250g SD大鼠72只静脉注射8mg/kg环丙沙星后,利用高效液相测定其5、15、30min以及1、2、4、6、8、12、16、20、24h时间点血浆、主要组织和器官的药物浓度,利用mcpkp软件计算血浆及各个组织器官的AUC<,(0→+∞)>,进而求得环丙沙星在大鼠的组织/血液药物分配系数。根据质量守恒原理,利用微分方程组构建环丙沙星在大鼠体内的生理药物动力学模型,将文献报道的大鼠生理参数与实验测得的组织/血液药物分配系数、肾清除速率常数、肝速率常数代入模型,通过Maflab6.5/simulink软件模拟其在大鼠血浆、组织器官中的浓度.时间过程,并与实验值比较。结果显示:大鼠静脉注射8mg/kg环丙沙星后,除脂肪外,血浆、组织器官药物浓度模拟值和实验值比较吻合。并对模型参数进行灵敏性分析,评价了主要模型参数改变对模型的影响。最后将模型通过生理类比法外推至2.5kg兔子和170kg人体,利用文献报道的兔子和人体的生理参数和模型参数构建环丙沙星在兔子和人体的生理药物动力学模型,通过Matlab软件求解,发现兔子在静脉注射25me/kg环丙沙星后,血药浓度模拟值与文献报道吻合,人体在静脉输注200mg环丙沙星后,血药浓度模拟值与文献报道趋向一致。
本文成功地建立环丙沙星在大鼠的生理药物动力学模型,讨论重要模型参数的获取和计算方法,研究了生理药物动力学模型在Mafiab6.5/simulink中的模拟方法,为以后生理药物动力学模型的研究奠定了基础。