【摘 要】
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2型糖尿病（T2DM）患病人数逐年上升,并且患者往往伴随肥胖。高血糖和肥胖共同引起许多心血管和代谢类疾病。开发同时具有降糖和减重活性的药物已成为热点。内源性多肽胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与其受体（GLP-1R）结合后促进胰岛素分泌发挥降糖活性,同时还具有保护心血管、减缓胃排空速度、增加饱腹感等作用,在降糖和减重药物开发中极具潜力。目前,基于GLP-1的药物开发主要有两个方向:一是发展长效化策
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2型糖尿病（T2DM）患病人数逐年上升,并且患者往往伴随肥胖。高血糖和肥胖共同引起许多心血管和代谢类疾病。开发同时具有降糖和减重活性的药物已成为热点。内源性多肽胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与其受体（GLP-1R）结合后促进胰岛素分泌发挥降糖活性,同时还具有保护心血管、减缓胃排空速度、增加饱腹感等作用,在降糖和减重药物开发中极具潜力。目前,基于GLP-1的药物开发主要有两个方向:一是发展长效化策略,提高其体内稳定性,二是开发能同时激活GLP-1R及其他受体的多重受体激动剂。课题组此前将GLP-1和胰高血糖素的序列杂合,发现了具有GLP-1R和胰高血糖素受体（GCGR）双重激动活性的多肽x GLP/GCG-13,在细胞和动物实验中展现出良好的降糖和减重活性。然而,x GLP/GCG-13的体内半衰期较短(t1/2=0.4 h),限制了其进一步临床开发。基于上述背景和研究基础,本课题以x GLP/GCG-13为先导化合物,对其进行进一步结构改造和生物评价,以期提高其稳定性和生物活性,具体研究内容如下:（1）将x GLP/GCG-13的Ser2用非天然氨基酸D-Ser替换,以提高对二肽基肽酶-4（DPP-Ⅳ）的耐受性。鉴于糖基修饰可提高多肽的稳定性,将x GLP/GCG-13的Ser11到Trp25依次用糖基（半乳糖、N-乙酰葡萄糖胺）修饰的丝氨酸或苏氨酸替换,共合成30个新型糖肽。（2）通过细胞实验测定了糖肽1a-o及2a-o对GLP-1R和GCGR的激动活性,分析其构效关系,筛选出双重受体激动活性最强的糖肽化合物1f(GLP-1R EC50=0.061±0.024 n M,GCGR EC50=0.21±0.08 n M)。（3）药代动力学实验显示,与x GLP/GCG-13相比,1f在大鼠体内的半衰期显著提高(t1/2=3.1 h),与上市药物liraglutide相当,证明了糖基修饰对多肽长效化的作用。（4）小鼠实验证明,1f具有优异的急性降糖活性和摄食抑制能力。糖尿病db/db小鼠经四周的1f治疗后,糖耐受和胰岛素分泌能力显著提升,效果优于liraglutide治疗组。肥胖DIO小鼠经三周的1f治疗后,体重减轻26.3%,脂肪含量减少36.0%,甘油三酯和总胆固醇指标显著改善,效果优于liraglutide和cotadutide。综上所述,本课题发现了具有GLP-1R和GCGR双重受体激动活性的新型糖肽1f,在动物实验中显示出优异的降糖和减重活性。糖基修饰显著延长了1f的体内半衰期,证明了糖基修饰是多肽药物长效化的有效策略。
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