目的:近年来,随着癌症发病率的逐年升高,全世界每年死于恶性肿瘤的病人已上升为各种死因的第二名,严重威胁到人类的健康。与人体健康细胞相比,肿瘤细胞具有无限增殖、快速分裂的特点,而肿瘤细胞的无限增殖往往须要大量的氧气与营养物质。因此,缺氧成为肿瘤组织与肿瘤细胞的一种常态。这种局部的缺氧环境会促进肿瘤组织周围新血管的生成,肿瘤组织因获得更充足的氧气和养料而能够继续无限快速的生长。在缺氧环境诱导肿瘤血管生成的过程中,缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是其反应过程中的关键性转录调控因子。肿瘤组织细胞中的HIF-1α在缺氧环境的诱导下持续高表达,从而使肿瘤组织中缺氧与饥饿状态得到缓解。因此,基于HIF-1α靶点的低氧信号通路阻断剂能高效低毒的特异性抑制肿瘤的发生和发展,现已成为抗肿瘤药物研发的热点。方法:雷公藤红素(Celastrol)是一种醌甲基化三萜类化合物,是一个具有多种生物活性的天然产物,来源于国药雷公藤的根皮。现代研究表明:它具有很强的抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗真菌、抗纤维化等生物活性。药理学活性研究表明雷公藤红素能很好地抑制人肝癌(Hep3B)细胞内HIF-1α的表达,且无明显细胞毒性因此,其具有特异性抑制肿瘤细胞组织生长的潜力,是一个理想的先导化合物。然而,与很多天然产物一样,雷公藤红素具有水溶性差、治疗窗狭窄、高毒性、稳定性差、生物利用度低等缺点。因此,通过结构修饰降低其细胞毒性,提高其生物利用度是非常必要的。结果与讨论:本文采用药物化学拼合原理对雷公藤红素C20位的羧基进行修饰,设计并合成了 5个系列共32个衍生物,其中24个未见报道,另外8个为本实验室所报道过的。所有目标化合物的结构均通过核磁氢谱(1H-NMR)、核磁碳谱(13C-NMR)以及高分辨质谱(HR-MS)联合确证。本文首次测试了这32个衍生物的HIF-1α抑制活性,旨在获得更有效的低毒性HIF-1α抑制剂。以雷公藤红素为阳性对照药,在低氧条件下,使用Hep3B细胞,通过荧光素酶报告基因法测试所有化合物对HIF-1α表达的抑制活性。令人兴奋的是,所有合成出来的化合物细胞毒性均得到了改善,其中13个化合物的HIF-1α抑制活性优于阳性对照。更重要的是,化合物15表现出最强的HIF-1α抑制活性(IC50=0.053 μM),活性提高4倍以上,且呈浓度依赖性。结论:化合物15(在雷公藤红素C20位羧基上引入3-喹啉氧乙基衍生物)具有进一步修饰或开发价值。