阿昔洛韦(ACV)为核苷类抗病毒药物，对病毒感染细胞有高度亲和性，而对正常细胞毒性甚微。它能有效抑制多种宿主细胞的DNA复制。目前临床上主要用于单纯性疱疹Ⅰ、Ⅱ型病毒(HSV-Ⅰ、Ⅱ)及水痘带状疱疹病毒的感染治疗，被认为普遍采用的首选药。阿昔洛韦水溶性差，人口服胃肠道吸收较差且存在明显的个体差异，生物利用度仅为15～30％，随着剂量的增大生物利用度反而减少。故临床上口服给药采用剂量小频度高的给药方案，但病人的顺应性较差。本文以增加药物的胃肠道吸收，提高生物利用度为目的，同时为患者用药提供方便，研制了阿昔洛韦的缓释微丸胶囊剂。 采用HPLC法进行微丸中药物的含量测定，UV法对释放度进行测定，HPLC法和UV法对大鼠肠吸收药物进行测定，建立了荧光高效液相色谱法测定血药浓度的方法。 处方前研究表明：阿昔洛韦在水及各种生理范围内的介质中溶解度低(除在人工胃液中约为15mg／ml外，其他介质均约为2mg／ml)，油／水分配系数小(0.02)。 采用大鼠在体灌流方案，通过不同肠段的结扎对阿昔洛韦的吸收部位和吸收动力学进行实验研究，实验结果表明：阿昔洛韦在胃肠道的吸收差，主要集中在小肠的中上部吸收，每10cm 3h的吸收分数从上到下依次减少，在小肠上部平均为19.55％，小肠中部平均为15.15％，小肠下部平均为9.24％，结肠平均仅为4.27％；在各段的吸收速度常数k_a依次为0.0596、0.0510、0.0303、0.0135。各个肠段间吸收分数和吸收速度常数有显著差异。药物在肠道内的吸收机制是被动扩散的方式。 用离心造粒法制备阿昔洛韦微丸，采用粉末层积法进行实验。经处方筛选和工艺因素考察，结果目标粒径20～24目的微丸收率约在50％，药物含量约23％，微丸收率和主药含量未达到预期效果。 用挤出—滚圆法制备阿昔洛韦微丸，在单因素考察的基础上进行正交优化沈阳药科大学硕士学位论文 摘 要实验，结果表明：微丸制备中滚圆速度、滚圆时间和润湿剂的用量是工艺的关键因素；处方中MCC／HPMC与乳糖的用量比例是能否制得质量好的微丸的主要因素，乳糖和富马酸则作为药物释放的调节剂。确定制备工艺为：挤出机的挤出速度为30r／m，投料为359时润湿剂水的用量为22ml，滚圆速度为1680r／m，滚圆时间为 smin。处方组成为：乳糖 10g，水用量 22ml，MCC／HPMC （：l）209，富马酸sg，阿昔洛韦H。制备工艺可靠，方法可行且载药量达50％，实现高载药量的阿昔洛韦微丸的制各。该方法可行、重现性好。释药机制探讨表明：微丸表现为亲水凝胶骨架丸的释药过程，药物释放是骨架溶蚀和药物扩散综合作用的结果。 用流化床悬浮包衣法对挤出一滚圆法制备的阿昔洛韦 微丸进行缓释包衣。单因素考察确立了包衣工艺。包衣液采用 Elldf3git NE30 D与 Elldr3git＊30＊－55的比例为IO：1，包衣增重为8％，老化时问为24小时，增塑剂＊＊C、抗粘剂滑石粉、抗静电剂 SDS及致孔剂 HPMC分别占包衣聚合物量的 12、80、0．3、10％。释药机制探讨表明：经膜控和骨架杂化控制释药的模型用一级动力学方程解释较好。 健康志愿者口服阿昔洛韦市售片和自制的缓释胶囊后，血药浓度测定结果表明：阿昔洛韦体内过程呈单隔室模型，缓释胶囊达峰时延长至2．5～3hr，Cm。在物1～559n旮M之间，比市售片达峰时为for有所延长，峰浓度平缓；用非隔室模型分析的统计矩法参数也表明，药物在体内的平均滞留时间延长，缓释效果好，缓释胶囊剂对市售片的相对利用度约为门％，体内外相关性良好。