【摘 要】
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目的:研究ADAM28表达水平与黑色素瘤预后及免疫细胞浸润的关系,明确ADAM28在黑色素瘤发生发展的作用及机制。方法:利用预后工具OncoLnc、肿瘤相关数据库TIMER等转录组学工具,分析ADAM28表达水平与黑色素瘤预后及免疫细胞浸润的关系。通过慢病毒感染的方式构建过表达ADAM28的黑色素瘤细胞系。在体外细胞实验中,通过CCK-8增殖实验、Annexin V及PI染色等方法分析ADAM28
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目的:研究ADAM28表达水平与黑色素瘤预后及免疫细胞浸润的关系,明确ADAM28在黑色素瘤发生发展的作用及机制。方法:利用预后工具OncoLnc、肿瘤相关数据库TIMER等转录组学工具,分析ADAM28表达水平与黑色素瘤预后及免疫细胞浸润的关系。通过慢病毒感染的方式构建过表达ADAM28的黑色素瘤细胞系。在体外细胞实验中,通过CCK-8增殖实验、Annexin V及PI染色等方法分析ADAM28表达水平对黑色素瘤细胞在细胞增殖、凋亡、周期等生物学特征的影响。通过皮下和尾静脉注射黑色素瘤细胞的方法,分别构建小鼠黑色素瘤原位模型与肺转移模型。在黑色素瘤原位模型与肺转移模型中,研究ADAM28对黑色素瘤发生发展的影响;通过流式细胞术等方法分析ADAM28对肿瘤微环境中免疫细胞浸润的影响;进一步通过细胞清除及细胞因子中和实验,探究ADAM28黑色素瘤进程中的免疫学机制。结果:对760名黑色素瘤患者的生存数据进行转录组学分析发现,在黑色素瘤病例中ADAM28的表达水平不仅与预后正相关,而且也与CD4+T细胞、CD8+T细胞、DC细胞等多种免疫细胞在肿瘤中的浸润正相关。通过慢病毒感染的方式,成功构建了高表达ADAM28的小鼠黑色素瘤细胞系（B16-28）。细胞实验的结果表明,ADAM28的表达水平对黑色素瘤的增殖、凋亡、周期没有明显的影响。小鼠原位模型中,B16-28组肿瘤生长速度明显慢于对照组。黑色素瘤肺转移模型中,B16-28组在肺部形成的转移灶明显少于对照组。在原位模型和肺转移模型中,与对照组相比,B16-28组中CD8+T细胞的肿瘤浸润显著增加,且其分泌IFN-γ的能力显著增强;B16-28组中Treg细胞的浸润显著降低。细胞清除和抗体中和实验结果表明,ADAM28的抗肿瘤作用依赖于CD8+T细胞及其分泌的IFN-γ,同时IFN-γ还能促进巨噬细胞的极化,进一步抑制肿瘤的发展。结论:ADAM28可以抑制黑色素瘤的发生发展,其机制不是通过直接作用于黑色素瘤细胞;而是通过影响肿瘤微环境——促进CD8+T细胞浸润及分泌IFN-γ、抑制Treg细胞浸润、促进巨噬细胞极化等方式抑制黑色素瘤的进展。
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