【摘 要】
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肿瘤微环境（TME）由肿瘤细胞本身及其所处的内环境组成,与正常内环境具有明显差异。TME具有乏氧、高糖酵解活性、低p H、高间质压、过表达相关酶类和高水平活性氧化物（ROS）等特点,与癌细胞的生长、增殖、转移和侵袭密切相关。因此,利用TME的特性开发TME可激活的分子探针,通过非侵入性的成像手段对肿瘤进行可视化,这对癌症的诊断与治疗具有重要的意义。近红外荧光（NIRF）成像是一种传统的光学成像技术
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肿瘤微环境（TME）由肿瘤细胞本身及其所处的内环境组成,与正常内环境具有明显差异。TME具有乏氧、高糖酵解活性、低p H、高间质压、过表达相关酶类和高水平活性氧化物（ROS）等特点,与癌细胞的生长、增殖、转移和侵袭密切相关。因此,利用TME的特性开发TME可激活的分子探针,通过非侵入性的成像手段对肿瘤进行可视化,这对癌症的诊断与治疗具有重要的意义。近红外荧光（NIRF）成像是一种传统的光学成像技术,具有灵敏度高和选择性好的优点,适用于肿瘤的功能成像,但其组织穿透深度和空间分辨率有限;光声（PA）成像具有分辨率高、对比度丰富和深度组织穿透（～5 cm）的优点,可实现肿瘤的功能和结构成像,但其灵敏度有限。因此,NIRF和PA成像的结合,即NIRF/PA双模态成像技术可以克服单一模态成像的缺点,提供更加丰富的肿瘤生物学信息,进而提高癌症诊断的准确性。此外,利用NIRF/PA双模态成像探针的光热效应,可实现肿瘤的光热治疗（PTT）。本论文以半花菁和克酮酸菁染料为基础,构建了两种TME可激活的分子探针,用于活体肿瘤的NIRF/PA双模态成像和PTT。主要研究内容如下:1.碱性磷酸酶（ALP）激活的分子探针用于宫颈癌成像诊断研究:构建分子探针（LET-3）用于宫颈癌的NIRF/PA双模态成像检测。首先制备半花菁染料（LET-Cy OH）,并在其羟基上修饰磷酸基团制得可激活的分子探针LET-3。LET-3可以被ALP特异性激活,进而触发NIRF和PA信号的同步开启,从而实现对ALP的高效检测。LET-3具有优异的检测灵敏度和特异性,并成功通过NIRF/PA双模态成像实现对活体肿瘤内ALP活性的实可视化监测,在与ALP相关的生理和病理研究中具有巨大的潜力。2.肿瘤微酸性环境激活的分子探针用于乳腺癌诊疗一体化研究:构建分子探针（LET-5）用于乳腺癌的NIRF/PA双模态成像检测和PTT。首先制备疏水性克酮酸菁染料（Croc）,然后通过酰胺缩合反应用聚乙二醇链（m PEG5K-NH2）修饰其羧基制得亲水性克酮酸菁染料（Croc-PEG5K）,利用Croc-PEG5K一端亲水一端疏水的特性,将其镶嵌在红细胞膜（RBCm）上,得到探针LET-5。LET-5对p H具有响应性,并且具有高肿瘤蓄积量和良好的生物相容性。在肿瘤微酸性环境下,LET-5的呈现出很强的NIRF和PA信号,同时光热效应显著增强,成功实现活体肿瘤内NIRF/PA双模态成像引导的PTT,为肿瘤的诊断和治疗提供了一种理想的策略。综上所述,本论文构建了两种基于半花菁和克酮酸菁染料的分子探针,用于TME激活的诊断与治疗。该研究结果为多功能分子探针的设计提供了新思路,对实现诊疗一体化和攻克癌症难题具有重要的借鉴意义。
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