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狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)常见且严重的临床表现。肾上腺糖皮质激素联合环磷酰胺作为经典治疗方案,使LN患者的预后得到了明显改善。但部分LN患者对多种免疫抑制剂不应答,且维持期面临较高的复发风险。本研究结合目前的诊疗难题,探讨霉酚酸酯(MMF)、他克莫司(TAC)与硫唑嘌呤(AZA)对照用于LN长期维持治疗的有效性(防止疾病复发)及安全性,拟建立肾脏复发预测模型评估LN患者肾脏复发风险,同时观察利妥昔单抗在中国难治性LN的有效性及安全性。为狼疮性肾炎患者选择有效而安全的治疗方案以及维持期肾脏复发预测提供依据。研究第一部分,在经诱导治疗后达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的活动性狼疮性肾炎患者中,比较采用MMF、TAC或AZA在维持期治疗中的有效性及安全性。接受MMF或TAC诱导治疗的患者继续使用MMF(1.0-1.5 g/d)或TAC(0.05 mg/kg/d),接受静脉环磷酰胺诱导治疗的患者维持期使用AZA(2mg/kg/d)。与此同时,三组患者均口服小剂量激素泼尼松(<15mg/d)。主要终点事件为肾脏复发,次要终点事件包括肾外复发、复合终点(包括死亡、ESRD、肌酐翻倍)。共纳入123例LN患者(MMF组47例,TAC组37例,AZA组39例)。肾脏复发率低于文献报道,维持期随访1年、3年、5年的复发率分别为2.5%、15.3%和18.3%。三组患者进入维持期的基线疾病特征相似,中位随访时间为60(42-84)月。10例(21.3%)MMF组患者、8例(21.6%)TAC组患者、5例(12.8%)AZA组患者发生了肾脏复发(P=0.521)。与AZA组相比,MMF组(HR:2.010;95%CI:0.630-6.411;P=0.238)和TAC组(HR:2.178;95%CI:0.654-7.250;P=0.204)的肾脏复发风险相似。维持期随访过程中,三组患者的eGFR、24h尿蛋白定量、血清白蛋白、抗ds-DNA抗体、C3和C4水平均保持稳定。三组患者严重感染、肝功能损害、股骨头坏死等不良反应的发生率差异均无统计学意义,其中TAC组的严重感染率有低于其他二组的趋势(AZA组15.4%,MMF组12.8%,TAC组5.4%,P=0.426)。在60(42-84)月随访中共有4例患者死亡(AZA组1例,MMF组1例,TAC组2例),2例患者(均为MMF组)达到血清肌酐翻倍,但三组差异均无统计学意义。研究提示,MMF或TAC作为活动性LN的长期维持治疗方案,具有与AZA相似的低肾脏复发率和良好的安全性。本研究结果为狼疮性肾炎的诱导/维持治疗中免疫治疗方案的选择提供了更多依据。需要多中心双盲RCT研究进一步验证。研究第二部分,旨在探讨活动性狼疮性肾炎患者维持期复发的危险因素,并构建维持期肾脏复发的预测模型。收集2008.1至2017.12于我科规律随访的LN患者,登记患者人口学信息、肾脏病理资料、治疗方案、维持期基线及随访过程中的生化免疫指标包括蛋白尿(PRO)、血红蛋白(Hb)、抗双链DNA抗体(抗ds-DNA抗体)等。以Cox回归分析探索维持期基线的肾脏复发危险因素、维持期第1年的生化免疫指标均值的预测价值,以及构建肾脏复发预测模型。发现维持期基线时高BMI(HR=1.126,95%CI:1.029-1.231)、贫血(HR=2.796,95%CI:1.131-6.916)、PR(HR=2.641,95%CI:1.028-6.780)是LN患者肾脏复发的独立危险因素。维持期随访1年内的抗ds-DNA抗体均值(HR=1.392,95%CI:1.070-1.811)可预测LN复发(AUC=0.68)。本研究建立了两个肾脏复发预测模型:维持期36月(36m)肾脏复发风险评分=1.8599*15m PRO+1.9834*18m抗ds-DNA+0.7364*24m PRO;维持期60月肾脏复发风险评分=0.534*3m PRO+1.0199*6m抗ds-DNA+0.8929*18m SLEDAI+1.2857*24m PRO。模型可预测36月(AUC=0.88)、60月(AUC=0.83)肾脏复发风险,且具有很好的预测效能,可为临床上评估LN患者肾脏复发风险,维持期2-3年后免疫抑制剂是否减量或停用提供参考。模型中使用的生化和免疫指标均为临床常规开展项目,价廉而简便易行,便于推广到基层单位。研究第三部分,观察本中心12例LN患者使用利妥昔单抗治疗的疗效及安全性。使用两种以上免疫抑制剂治疗未能缓解,或缓解后反复复发的10例难治性LN患者和2例初发LN患者采用RTX治疗的用药方案:每次375mg/m~2,静脉滴注,1周1次,共4次。纳入12例患者中10例女性、2例男性。1例患者因肌酐持续升高在完成2次治疗后退出RTX治疗方案,6例患者在治疗后6月时均达到部分缓解(PR),其余5例患者疗效还在观察中。随访中有发热、感染(包括上呼吸道感染、足趾真菌感染、尿路感染)等不良事件发生,无患者死亡。2例肾功能不全患者进展至ESRD。提示RTX能使部分难治性LN患者得到缓解,可减少肾上腺糖皮质激素、免疫抑制剂的使用量,从而减少相应不良反应,在长期维持缓解等方面都有着潜在的使用价值。综上所述,本研究提示,MMF或TAC作为活动性狼疮性肾炎的长期维持治疗方案,具有与AZA相似的低肾脏复发率和良好的安全性。建立了两个LN肾脏复发预测模型,可简便有效地预测LN患者维持期的肾脏复发风险。RTX可使部分难治性LN患者得到缓解,故不失为该LN患者人群的治疗新选择。本研究为LN免疫抑制治疗方案的选择提供了新的临床依据,并为评估LN患者肾脏复发风险提供了有效方法。