【摘 要】
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背景:非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是目前世界上最常见的肝病,估计占总人口的四分之一患有NAFLD。NAFLD以肝脂肪变性为特征,与多种有害疾病如脂肪肝炎、肝纤维化、肝癌,以及死亡率增加有关。现代临床医学没有针对NAFLD的合适药物,而杭白菊自古素有清肝护肝之功效,此研究旨在探讨杭白菊中抑制NAFLD的有效化学成分及其可能的作用机制
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背景:非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是目前世界上最常见的肝病,估计占总人口的四分之一患有NAFLD。NAFLD以肝脂肪变性为特征,与多种有害疾病如脂肪肝炎、肝纤维化、肝癌,以及死亡率增加有关。现代临床医学没有针对NAFLD的合适药物,而杭白菊自古素有清肝护肝之功效,此研究旨在探讨杭白菊中抑制NAFLD的有效化学成分及其可能的作用机制,为进一步开发利用杭白菊提供科学依据。目的:探讨杭白菊乙醇总提物对NAFLD小鼠模型体重、肝细胞脂肪性变、血脂指标的影响;检测从杭白菊中分离得到的单体化合物对人肝癌HepG2细胞株NAFLD模型的降脂活性;阐明杭白菊中的主要化学成分对SREBP-1c、FAS、PPARα 的 mRNA 水平,以及对 FAS、磷酸化 ACCα、PPARα、CPT-1、ATGL、HMGCR等脂质代谢相关蛋白以及肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达影响,研究其可能的作用机制。方法:体内模型:采用高脂饲料（high fat diet,HFD）喂养C57BL/6J小鼠建立NAFLD动物模型,采用正常饲料喂养C57BL/6J小鼠进行正常对照。体外模型:采用油酸:棕榈酸=2:1（摩尔比）的混合游离脂肪酸（FFAs）诱导人肝癌HepG2细胞株建立NAFLD体外细胞模型,培养基培养人肝癌HepG2细胞株进行对照。MTT法检测细胞毒性。测定TG含量变化,对细胞进行油红O染色并测定油红O相对含量。从木樨草素、芹菜素、六棱菊亭、木樨草素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、圣草酚-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、水杨酸筛选降脂活性化合物。采取RT-qPCR和Western Blot方法,检测不同浓度的单体化合物干预HepG2细胞NAFLD模型后对脂质相关因子SREBP-1c、FAS、PPARα的基因表达,以及FAS、磷酸化ACCα、PPARα、CPT-1、ATGL、HMGCR、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的蛋白表达水平,初步阐明杭白菊中单体化合物的可能降脂作用机制。结果:杭白菊乙醇总提物干预后可明显降低小鼠体重,减少肝细胞脂肪变性的发生,显著抑制血清内TG、TC、LDL-C水平,并提高HDL-C水平,且降脂作用具有浓度依赖性和时间依赖性。表明杭白菊有显著的体内降脂活性。杭白菊乙醇总提物具有显著NAFLD体外模型降脂活性。从杭白菊中分离得到的单体化合物中木樨草素、六棱菊亭、木樨草素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷三个具有显著降脂活性。木樨草素、六棱菊亭和木樨草素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷从抑制脂肪合成,促进脂肪氧化等多方面改善NAFLD,并显著改善因NAFLD引起的TNF-α激活,防止了 NAFLD的进一步恶化。结论:本研究阐明杭白菊乙醇总提取物具有较强的体内降脂作用,同时体外模型中筛选出杭白菊的主要成分具有显著的降脂作用。进一步研究表明木樨草素、六棱菊亭和木樨草素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷通过减弱脂质合成、加强脂质氧化等多种途径减轻了 HepG2细胞NAFLD模型的脂质积累及潜在炎症等。为杭白菊的进一步开发利用提供了依据。
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