【摘 要】
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血清肿瘤标志物作为一种生物标记物,是癌症早期临床诊断的关键依据之一。如何更加快速、高灵敏和宽范围进行血清肿瘤标志物检测,这一直是生物检测领域重要研究内容。以适配体作为待检靶标分子识别部分（敏感元件）,结合转换部分（换能器）,开展适配体传感器研究,这为血清肿瘤标志物定量检测提供了有效途径。本文以适配体为分子识别元件、液晶分子为换能器,构建适配体液晶传感器并用于前列腺抗原（PSA）、癌胚抗原（CEA）
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血清肿瘤标志物作为一种生物标记物,是癌症早期临床诊断的关键依据之一。如何更加快速、高灵敏和宽范围进行血清肿瘤标志物检测,这一直是生物检测领域重要研究内容。以适配体作为待检靶标分子识别部分（敏感元件）,结合转换部分（换能器）,开展适配体传感器研究,这为血清肿瘤标志物定量检测提供了有效途径。本文以适配体为分子识别元件、液晶分子为换能器,构建适配体液晶传感器并用于前列腺抗原（PSA）、癌胚抗原（CEA）和黏蛋白1（MUC1）三种血清肿瘤标志物定量检测。在此基础上,分别进行液晶传感器偏光显微图像亮区覆盖率（Br）特征值自动提取及支持向量机的液晶传感器偏光显微图像模式识别分类模型研究,其最终目的是减少人工选取图像所引起的误差、提高肿瘤标志物检测准确性。论文主要内容如下:（1）适配体液晶传感器构建及无标记检测PSA。适配体液晶传感器由基片（下玻片）、铜载网和上玻片组成,优化条件获得的基片上DMOAP/APTES-GA-适配体和上玻片DMOAP可诱导向列型液晶分子5CB的垂直排列取向。无PSA时,传感器内5CB液晶分子维持垂直排列取向,偏振光显微镜下呈现“黑暗”响应图像;有PSA时,传感器内适配体与PSA特异性结合会影响5CB分子原有垂直排列取向,导致偏光显微图像出现由“黑暗”到“明亮”。利用MATLAB建立的偏光图像处理程序能够进行图像矫正分割、偏光显微图像特征Br提取与计算等操作,这有效减少了人为因素引起的检测误差,使PSA检测过程更加便捷和准确、。该传感器具有良好的检测特异性,在1 fg/m L～1μg/m L范围内,偏光显微图像Br与PSA浓度对数间有线性相关性(Br=7.86998 Log CPSA+6.50541),R~2达到0.99413,检测限为0.58 fg/m L,可进行血清样本PSA有效检测。此外,文中还借助原子力显微镜（AFM）对基底依次修饰的各分子的表面形貌进行了表征,用于支撑研究结论。（2）适配体液晶传感器同时检测MUC1与CEA。在（1）的基础之上,进行了CEA和MUC1两种血清肿瘤标志物同时检测的的适配体液晶传感器研究,考察该传感器灵敏性、特异性、实际样本中检测的效果以及基底修饰各分子的AFM表征。结果表明,传感器检测MUC1浓度范围为1 fg/m L～1μg/m L,浓度对数与Br间具有线性关系,线性方程为Br=8.16364Log CMUC1+11.60762,R~2为0.9828,检测限为0.47 fg/m L;CEA检测浓度范围为100 fg/m L～100 ng/m L时,线性关系良好(Br=12.00628Log CCEA+31.33056,R~2=0.98406),传感器检测限为0.038 pg/m L。该传感器同时检测MUC1与CEA的特异性良好。（3）基于支持向量机的液晶传感器偏光显微图像模式识别分类模型。根据机器学习的思想,构建了基于SVM的模式识别分类模型,使用GLCM提取偏光显微图像中的纹理特征。通过研究中得到的样本进行分类模型的训练,使计算机可以自行识别传感器图像的检测结果是否低于或超过临床阈值。当输入一张全新的偏振光显微图像后,分类模型可以对其进行精确的分类,对检测结果高于或低于靶标的临床阈值进行判断,检测过程十分迅速。此外,通过生成混淆矩阵,测得分类模型的分类准确率较高,达到0.9222（上限为1）,证明此模型具有良好的应用性能。文中构建的适配体液晶传感器具有高度的灵敏性、特异性以及较宽的线性检测范围与良好的稳定性。更换传感器基底修饰的适配体后,此液晶传感器还可应用于其他靶标物质的检测,且研究中构建的偏光显微图像处理程序与模式识别模型,也可应用至其他检测手法相近的液晶生物传感器。该传感器的成本低廉,检测过程方便快捷,无需额外的标记手段即可对肿瘤标志物进行检测,在临床上快速检测肿瘤标志物的需求中具有较大的参考价值与发展潜力。
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