【摘 要】
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中药黄药子为薯蓣科植物黄独Dioscorea bulbifera L.的地下块茎,具有散结消瘿、清热解毒、凉血降火的功效,被广泛地用于治疗多种肿瘤和甲状腺等疾病。但临床研究发现,黄药子可以导致肝毒性。黄独素B（DIOB）,是黄药子中具有抗肿瘤和抗炎活性的有效成分,也是其导致肝毒性的主要成分。临床上黄药子常与甘草配伍使用以降低黄药子的肝毒性。然而,甘草对黄药子肝毒性的减毒机制尚不明确,因此,研究甘草
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中药黄药子为薯蓣科植物黄独Dioscorea bulbifera L.的地下块茎,具有散结消瘿、清热解毒、凉血降火的功效,被广泛地用于治疗多种肿瘤和甲状腺等疾病。但临床研究发现,黄药子可以导致肝毒性。黄独素B（DIOB）,是黄药子中具有抗肿瘤和抗炎活性的有效成分,也是其导致肝毒性的主要成分。临床上黄药子常与甘草配伍使用以降低黄药子的肝毒性。然而,甘草对黄药子肝毒性的减毒机制尚不明确,因此,研究甘草对黄药子肝毒性的减毒机制是亟待解决的问题。甘草酸（Glycyrrhizic acid,GL）和甘草次酸（Glycyrrhetinic acid,GA）是甘草中主要的活性成分,也是其主要的解毒成分。本课题主要研究GL和GA对DIOB肝毒性的保护作用,并对肝毒性保护的机制进行探究,以进一步阐释甘草对黄药子肝毒性保护的机制。主要研究内容及结果如下:1.本研究考察了GL对DIOB诱导的小鼠肝脏毒性及氧化应激作用的影响,结果表明GL预处理降低了DIOB引起的血清ALT和AST水平的升高,并以剂量依赖性方式降低了DIOB诱导的肝毒性。肝组织病理分析结果进一步表明了GL对DIOB诱导的肝毒性具有保护作用。此外,GL降低了DIOB诱导的肝脏MPO活性和MDA含量的升高,表明GL可以抗DIOB诱导的氧化应激作用。肝微粒体孵育实验结果显示GL以剂量依赖性的方式降低了DIOB-GSH结合物的生成水平,该实验结果表明GL可以抑制DIOB在体外的代谢活化。毒代动力学实验结果显示GL预处理可以增加DIOB在血中的AUC和Cmax值,表明GL可以增加DIOB在血中的暴露量。肝微粒体孵育实验和毒代动力学实验结果表明GL对DIOB体内外的代谢可能具有抑制作用。另外,GL预处理可以增加肝脏GST的活性和缓解DIOB诱导的肝脏GSH耗竭。GL预处理也显著增加了DIOB-GSH结合物在小鼠尿液中的排泄,该结果表明GL可能通过增加肝脏GST的活性和GSH的水平,促进了DIOB活性代谢物与GSH的Ⅱ相结合,从而促进了DIOB的活性代谢物在尿液中的排泄。以上研究结果表明GL对DIOB诱导的肝毒性具有保护作用,GL对DIOB肝毒性的保护可能与GL抗DIOB诱导的氧化应激作用,抑制DIOB的代谢活化,和促进DIOB的活性代谢物在尿液中的排泄具有相关性。2.通过测定小鼠血清中ALT和AST的水平,考察了GA对DIOB肝毒性的影响。实验结果显示GA预处理可以剂量依赖性地降低DIOB诱导的血清ALT和AST水平的升高,肝组织病理切片结果进一步表明GA对DIOB诱导的肝毒性具有保护作用。通过测定小鼠肝脏MPO活性和MDA的含量,考察了GA对DIOB诱导氧化应激作用的影响,研究发现GA可以降低DIOB诱导的肝脏MPO活性和MDA含量的升高,该结果表明GA可以抗DIOB诱导的氧化应激。考察了GA对DIOB肝毒性的保护作用与抑制DIOB代谢活化和促进DIOB毒性代谢物外排的相关性,结果表明GA可以抑制体外孵育液中DIOB-GSH结合物的生成水平,并能显著增加DIOB在小鼠血清中的累积以及促进DIOB-GSH结合物在小鼠尿液中的排泄。以上实验结果表明GA对DIOB诱导的肝毒性具有保护作用,GA对DIOB诱导肝毒性的保护作用可能与其抗DIOB诱导的氧化应激和抑制DIOB的代谢活化及促进DIOB的活性代谢产物在小鼠尿液中的排泄具有相关性。
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