离子液体技术增强传统手性选择剂酒石酸的毛细管电泳手性识别能力

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手性药物不同光学异构体之间的生物学活性可能存在很大差异,由此带来的药物质量控制以及安全用药问题已引起制药领域的高度重视。在分离科学领域,构建高效的对映体拆分方法是手性药物研究的重点和难点。手性选择剂的使用是对映体拆分能否成功的关键,近年来,药学工作者不断地寻找新技术新方法,尽管已开发了多种手性选择剂以应对基本的对映体分离工作,但随着药物科学的发展,面对日益繁重的手性分离任务以及对高效率的不断追求,新型手性选择剂(包括手性识别材料)的研发仍然是一项最为基础和核心的研究内容。酒石酸(TT),尤其是其衍生物,是一类已被广泛应用于不对称催化、手性萃取、手性色谱等领域的传统手性选择剂。但由于游离TT的结构中缺乏丰富的功能基团,直接用于手性识别或手性分离时,对映选择性往往比较微弱,不足以实现满意的分离结果。因此在色谱或毛细管电泳(CE)领域,几乎没有文献报道使用TT作为独立手性选择剂构建分离体系。大多数研究人员们认为,只有对其进行结构衍生化(例如酯化)以提高空间位阻作用,才能有效提高它的对映选择性。针对以上研究背景,本文拟以TT为研究对象,使用离子液体技术提升其在CE中的手性识别能力,并在此基础上设计合成了一系列基于TT的新型离子液体(IL)型手性选择剂,作为体系内独立手性选择剂构建CE手性分离体系,实现多种药物对映体的高效分离,并使用分子对接模拟技术研究了其作用机制。具体内容如下:(1)提出了一套完整、逐步的指导性实验思路,运用IL技术,实现了TT对映选择性质的提高。证明了TT酯类衍生物的合成(传统方法)并不是提高CE中TT对映选择性的唯一有效方法。评估了不同分离模式下手性IL和非手性IL对TT对映选择性的影响,并在实验结果的基础上,设计合成了一种新型的基于TT的IL型手性选择剂,四甲基铵-D-酒石酸([TMA]2-D-TT)。它能够在不添加其他手性或非手性添加剂的情况下实现绝大多数模型药物对映体的高效分离。在简化分离体系的同时,取得比一些成熟且广泛使用的TT酯类手性选择剂更好的分离结果。本工作为其他存在同样问题的传统手性选择剂提供了一种可能提升其自身对映选择性的研究思路。(2)以L-TT为阴离子,四烷基铵为阳离子设计了六种具有不同烷烃链长的单、双取代四烷基铵-L-酒石酸离子液体(TAA-L-TTs),评估了它们作为CE中独立手性选择剂的对映选择性。系统研究了影响基于L-TT的IL型手性选择剂CE分离体系的主要因素,包括背景电解质(BGE)组成、ILs浓度、有机溶剂的种类和比例、缓冲液p H值等。开展了一系列对比实验和分子对接模拟研究以探索基于酒石酸的离子液体(TTILs)的对映体识别机制。使用分子对接技术研究了TAA-L-TTs在体系中的对映体识别机制,结果表明TTILs不能被视为四烷基铵盐(TAA)和L-TT的简单加合,TTILs的解离程度可能是影响对映体识别过程的重要因素。(3)设计了六种含有不同阳离子的TTILs,包括双取代-1-丁基-3-甲基咪唑-L-酒石酸([BMIM]2-L-TT)、双取代-1-丁基吡啶-L-酒石酸([BPY]2-L-TT)、双取代-四丁基鏻-L-酒石酸([TBP]2-L-TT)、双取代-胆碱-L-酒石酸([CHO]2-L-TT)、双取代-1-丁基-1-甲基哌啶-L-酒石酸([BMPIP]2-L-TT)和双取代-1-丁基-1-甲基吡咯烷-L-酒石酸([BMPYR]2-L-TT)。成功合成了这些新型IL型手性选择剂,并用于CE中十种氨基醇类手性药物的对映体分离。据我们所知,这是首次系统考察各类非手性阳离子结构对IL型手性选择剂的对映体分离性能的影响。实验结果证明了TTILs阳离子能够通过引入空间位阻效应参与对映体识别过程,而不仅仅是影响分离体系中的电渗流(EOF)。所开发的不同阳离子类型的TTILs在CE中的具体表现不同,部分TTILs展现出了非常优越的对映选择性能,并且这些TTILs在其他领域(例如不对称催化、手性色谱、手性萃取)的适用性也值得探索。基于传统手性选择剂的IL型手性选择剂的设计是一种很有研究前景的策略,本项工作对于合理选择阳离子-阴离子组合以获得高性能IL型手性选择剂有较好的参考意义。
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