论文部分内容阅读
研究目的:本研究探讨了6种尿生物学标记物在特发性膜性肾病(Idiopathic membran-ous nephropathy,IMN)临床和病理中的表达特征及预后意义。研究背景:尿液中的免疫球蛋白G(Immunoglobulin G,Ig G)、转铁蛋白(Transferrin,TRF)、α1-微球蛋白(alpha-1-microglycoprotein,α1-MG)、β-2微球蛋白(beta-2-microglycoprotein,β2-MG)和N乙酰基β-D葡萄糖苷酶(N-acetyl-beta-Dglucosaminidase,NAG)是近端肾小管损伤的标记物,且有研究认为其能预测IMN的进展风险。中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白(Neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL)是相对新兴的肾小管损伤标记物,目前已有研究发现尿液NGAL水平与IMN患者的尿蛋白丢失程度相关,可以反映病情的严重程度,且对IMN的预后评估有一定的价值。但目前尚缺乏尿生物学标志物在IMN病理改变中的研究,因此本研究纳入了以上6种尿生物学标记物,探讨其在IMN临床和病理中的表达特征及预后意义。研究方法:纳入2018年01月01日至2020年12月30日南昌大学第一附属医院肾内科收治的经血清抗磷脂酶A2受体(Phospholipase A2 Receptor,PLA2R)抗体检测诊断的IMN患者。通过病历系统采集患者的个人信息、临床检验指标及肾活检病理结果等基线数据。根据2021 KDIGO指南提出的膜性肾病风险分层将患者分为低风险组及中高风险组。对低风险组患者予以抗凝、降脂和减缓尿蛋白等对症治疗,对中高风险组患者另给予激素(甲泼尼龙/强的松0.5 mg·kg/d)及他克莫司0.05 mg·kg/d连续干预12个月。比较两组患者6种尿生物学标记物的差异,分析各个尿生物学标记物与血、尿生化指标的相关性和对预后的指导意义。病理亚组分析:根据肾活检慢性评分标准将肾活检患者分为微小慢性改变(C0)、轻度慢性改变(C1)、中度慢性改变(C2)3个组,比较3组的尿生物学标记物的差异性以及其与肾脏病理评分的相关性。绘制受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve,ROC)分析尿生物学标记物在IMN预后的预测价值;采用单因素COX回归分析IMN肾功能恶化的危险因素,建立多因素COX风险比例模型分析IMN肾功能进展的独立危险因素,P<0.05认为存在统计学差异。研究结果:(1)基线临床数据分析结果:低风险组患者的血浆白蛋白(Albumin,Alb)及血尿酸(Uric acid,UA)水平显著高于中高风险组(P<0.05);低风险组的尿NGAL/肌酐(creatinine,Cr)、尿Ig G/Cr、尿TRF/Cr、尿α1-MG/Cr、尿β2-MG/Cr、尿NAG/Cr、血总胆固醇(Total cholesterol,TC)、尿蛋白与尿肌酐比值(Protein-to-creatinine ratio,PCR)水平及血抗PLA2R抗体滴度均明显低于中高风险组(P<0.05)。尿NGAL/Cr、尿TRF/Cr、尿Ig G/Cr、尿α1-MG/Cr、尿β2-MG/Cr、尿NAG/Cr均与血Alb呈负相关(r=-0.175、-0.305、-0.351、-0.289、-0.250、-0.44,P<0.05)。尿NGAL/Cr、尿TRF/Cr、尿Ig G/Cr、尿α1-MG/Cr、尿β2-MG/Cr、尿NAG/Cr均与尿PCR正相关(r=0.342、0.476、0.471、0.492、0.399、0.484,P<0.01);尿NGAL/Cr、尿Ig G/Cr、尿α1-MG/Cr、尿β2-MG/Cr及尿NAG/Cr均与估计肾小球滤过率(estimated Glomerular Filtration,e GFR)呈负相关(r=-0.196、-0.279、-0.269、-0.288、-0.306,P<0.05)。两组患者1年后总缓解率无差异。(2)病理亚组分析结果:尿Ig G/Cr水平在C2组显著高于C0组;尿TRF/Cr水平在C1组显著高于C0组;尿NAG/Cr在C1、C2组显著高于C0组;e GFR在C1、C2组显著高于C0组(P<0.05)。尿TRF/Cr、尿Ig G/Cr、尿α1-MG/Cr、尿β2-MG/Cr、尿NAG/Cr均与肾脏病理评分正相关(r=0.281、0.263、0.272、0.306、0.372,P<0.05)。尿NGAL/Cr仅在C1组中与病理评分呈正相关(r=0.316,P=0.036)。随访1年后3组的总缓解率有差异,其中C0组患者的总缓解率最高(89.3%),进展率最低(3.6%);C1组缓解率居中(81.8%),进展率居中(4.5%);C2组总缓解率最低(37.5%),进展率最高(37.5%),差异具有统计学意义(P=0.015)。(3)预后分析结果:在中高风险组中,尿NGAL/Cr、尿Ig G/Cr、尿α1-MG/Cr、尿β2-MG/Cr、尿NAG/Cr均与治疗后PCR正相关(r=0.314、0.400、0.318、0.454、0.443,P<0.05);尿Ig G/Cr、尿α1-MG/Cr、尿β2-MG/Cr及尿NAG/Cr均与治疗后e GFR负相关(r=-0.458、-0.300、-0.514、-0.381,P<0.05);ROC提示尿Ig G/Cr、尿α1-MG/Cr、尿β2-MG/Cr、尿NAG/Cr对IMN的预后有预测价值,其中尿Ig G/Cr预测价值最高,截断值299.41 mg/L,灵敏度87.5%,特异度60%,曲线下面积为0.778(95%CI:0.654~0.902,P=0.01)。在低风险组中,6种尿生物学标记物均不能预测IMN的预后(P>0.05)。(4)IMN患者预后结局的单因素COX比例风险模型提示年龄>55岁、基线e GFR、血UA均与IMN患者肾功能进展事件相关(P<0.05),尿生物学标记物均与肾功能进展事件不相关。研究结论:1尿液NGAL、Ig G、TRF、α1-MG、β2-MG、NAG水平均可以反映IMN临床病情严重程度。2尿Ig G、TRF、NAG的水平可以反映IMN的病理严重程度。(3)尿Ig G、α1-MG、β2-MG、NAG水平可以预测中高风险IMN患者的预后,其中尿Ig G的预测价值最高。(4)年龄>55岁是IMN患者肾功能进展的危险因素。