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本项研究主要分为两个部分:第一部分,用牛II型胶原诱导恒河猴关节炎模型的建立;第二部分,采用已上市且在临床上已验证具有治疗类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)作用的药物西乐葆(CELEBREX,塞来昔布胶囊)和益赛普(ETANERCEP,注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白)来验证胶原诱导恒河猴关节炎模型是否可用于RA治疗药物的评价。第一部分牛II型胶原诱导恒河猴关节炎模型的建立目的:采用牛II型胶原诱导建立恒河猴关节炎模型。方法:采用完全弗氏佐剂制备的牛II型胶原悬浊液免疫6只恒河猴,每周测定动物的血液学和生化学指标,采用半定量评分系统观察动物的体重及行为学状态并评分,X线检查骨关节病变程度。结果:注射胶原后12-15天(D12-D15),恒河猴均出现关节炎症表现,背部注射部位皮肤溃烂出血,临床表现为采食速度减慢,体重下降率超过14%或者呈增长缓慢、双足行为异常。动物表现分为:①2/6只动物在免疫后第一周到第二周发展成急性活动期关节炎(全身临床评分3-4分),病程发展迅速,行动迟缓且不喜攀爬继而指关节红肿,血清中CRP、WBC、NEUT、MONO和抗II型胶原IgG水平显著或极显著升高(P≤0.05或P≤0.01),HGB、ALB显著降低,D26-D40关节严重肿胀,动物食欲废绝;②4/6只动物属于慢性活动期,病程呈慢性进行性发展,全身临床评分维持2-3分。在免疫后70天观察期间,CRP、WBC、NEUT、 MONO轻度升高,血清抗II型胶原IgG水平显著升高(P≤0.05)。X线征象与临床RA相似,双手和双足掌指关节(MCP)/跖趾关节和近段指关节(PIP)/近段趾关节出现初期或中期病变特征,表现为受累关节周围软组织肿胀、局限性骨质疏松、关节间隙狭窄和骨质侵蚀以关节边缘骨质侵蚀最具有特异性,病变以手或足远端、近端指间关节为主,其中双足关节破坏先于双手关节。结论:胶原诱导恒河猴关节炎的发病机制和表现与临床相似。第二部分西乐葆、益赛普对胶原诱导恒河猴关节炎的治疗。目的:验证西乐葆、益赛普对胶原诱导恒河猴关节炎的治疗作用。方法:对3只RA模型动物(1/3只急性活动期动物,2/3只慢性活动期动物)在免疫后第四周开始用西乐葆(9mg kg-1,1次/天,po.)治疗;对5只RA模型动物在胶原免疫后D26皮下注射益赛普(1mg kg-1,2次/周,sc.)。6只动物作为模型对照组观察,免疫后每周检测动物的生化学指标的变化,采用半定量评分系统动态监测动物的体重及行为状态并评分;给药前和给药结束分别检测:X线检查骨关节病变程度,血清细胞因子TNF-α、IFN-γ的变化,血清中抗牛II型胶原IgG的变化。结果:西乐葆(9mg kg-1)连续给药30天治疗3只活动性RA猴,对炎症控制起效较慢,连续给药D16-D30可抑制CRP、WBC、NEUT升高,同时缓解ALB、HGB降低;X线表明可使受累关节局部软组织肿胀缓解(3/3),但对骨保护方面的作用不明显,特别是双足骨破坏继续发展(3/3)。益赛普(1mg kg-1)治疗5只急性活动期RA猴,在给药两周后(共四针),动物体重出现较大的反弹,生化指标逐渐恢复;在给药D20(第5针),4/5只动物由于免疫低下继发感染出现炎性细胞升高,停药后给予西乐葆(9mg kg-1,1次/天,治疗13天),动物体重呈增长趋势(临床评分降低至1~2分),同时MONO呈降低趋势,但WBC、NEUT持续保持高水平。与给药前四肢关节的X光平片比较,动物关节软组织肿胀改善明显,5/5只动物的关节面骨质损伤发展不明显。结论:西乐葆可以控制胶原诱导恒河猴关节炎的炎症发展,但其对关节面的骨损害没有保护作用且疗效的产生较为缓慢,关节炎症状的明显改善出现在给药一个月左右。益赛普可以控制中度或重度的关节炎症状,对关节面的损害有减缓作用,疗效产生的时程短,给药两周后动物的症状得到了明显改善。