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2型糖尿病及其并发症是人类健康一大威胁。但由于2型糖尿病发病机制和糖脂代谢调控网络的复杂性,目前基于现有靶点开发的抗糖尿病药物往往难以达到高效低毒的需求。因此,除了开发基于已知靶点的具有新颖结构的抗2型糖尿病活性小分子,对调控2型糖尿病的新信号通路的发现研究也同样具有重要的学术和应用的双重意义。基于此,本论文的工作主要分两部分:一部分是基于糖脂代谢通路中经典的抗糖尿病靶点发现新的活性小分子作为先导化合物储备,另一部分开展了调控2型糖尿病的新信号通路的探索研究。 磷酸腺苷激活的蛋白激酶AMPK是一个重要的运动模拟剂和抗2型糖尿病的分子靶标,主要通过感应细胞低能量状态增加能量输出发挥代谢调节作用。我们发现从中药牛蒡子中提取的天然产物牛蒡子苷元(arctigenin,ATG)通过增强AMPK磷酸化促进AMPK下游线粒体功能和脂肪酸贮存氧化基因表达。进一步的ATG的运动模拟效果及作用机制的体内研究结果发现:ATG能有效增强非运动小鼠的平板跑台耐力,同时促进骨骼肌组织中线粒体生成与脂肪酸代谢通路。虽然文献报道氧化型肌纤维的比例与运动持久性直接相关,但ATG不能诱导小鼠骨骼肌中糖酵解型肌纤维向氧化型肌纤维的转化,这进一步提示了ATG可能只是通过提高线粒体功能和脂肪酸氧化从而增强小鼠运动能力。基于运动和糖尿病防治之间的密切关系,牛蒡子活性成分ATG运动模拟作用的发现和机制研究为中药牛蒡子在降糖上的应用提供了理论依据。同时ATG作为AMPK激动剂为新型运动模拟剂和抗糖尿病先导药物的发现提供了新的结构线索。 同时,我们还针对2型糖尿病的另一个已知靶点FXR,在自发糖尿病模型鼠db/db上开展了其拮抗剂DCW229的药效学研究。结果显示:DCW229能够控制糖尿病小鼠的空腹血糖和糖化血红蛋白水平却不影响随机血糖。接下来,我们还通过结构改造和优化获得了活性更好的DCW229衍生物,用于后续降糖研究。 在调控2型糖尿病的新信号通路的探索研究方面,我们基于本实验室以前研究人员的结果对内质网应激重要信号分子ATF6和2型糖尿病的关系进行了进一步的探讨,在ATF6稳定表达细胞株中验证了ATF6家族在内质网应激刺激下对胰岛素通路的保护作用,为ATF6作为2型糖尿病潜在靶标的可能性提供了基础。 另外,我们还以PPM1A激动剂-分离自绞股蓝的天然产物NPLC0393为探针初步探讨了PPM1A的新代谢调控功能,同时发现了NPLC0393的促葡萄糖刺激的胰岛素分泌,炎症因子压力下胰岛细胞保护和调节胰岛素通路等新药理作用。我们的研究结果提示PPM1A可能参与调控正常和2型糖尿病病程中的糖脂代谢过程。 综上所述,我们通过基于2型糖尿病重要药物靶点的活性小分子发现,以及对糖脂代谢中新调控蛋白和通路的探索,为2型糖尿病的治疗提供了新的结构基础和研究思路。