【摘 要】
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研究背景与目的:芳香基硫酸酯酶K(Arylsulfatase K,ARSK)是新发现的一种溶酶体酶,具有葡萄糖醛酸-2-硫酸酯酶活性,在HS等糖胺聚糖的去硫酸化修饰反应中发挥重要作用。最新研究揭示,HS硫化修饰降低增强巨噬细胞炎性活化,从而加剧肥胖的发生发展。但催化HS去硫酸化的ARSK是否影响巨噬细胞功能,能否作为控制肥胖慢性炎症状态的一个靶点尚有待考究。因此,我们展开此研究以揭示ARSK对巨噬
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研究背景与目的:芳香基硫酸酯酶K(Arylsulfatase K,ARSK)是新发现的一种溶酶体酶,具有葡萄糖醛酸-2-硫酸酯酶活性,在HS等糖胺聚糖的去硫酸化修饰反应中发挥重要作用。最新研究揭示,HS硫化修饰降低增强巨噬细胞炎性活化,从而加剧肥胖的发生发展。但催化HS去硫酸化的ARSK是否影响巨噬细胞功能,能否作为控制肥胖慢性炎症状态的一个靶点尚有待考究。因此,我们展开此研究以揭示ARSK对巨噬细胞功能的调控以及对肥胖治疗的作用。研究方法:首先,我们分离出肥胖患者及健康对照者脂肪组织中巨噬细胞(adipose tissue macrophages,ATMs),比较两者ARSK m RNA表达水平。随后,在人的ATMs中,我们通过转染ARSK si RNA干扰ARSK的表达,明确敲减ARSK对巨噬细胞炎性激活的影响。紧接着,我们构建了巨噬细胞Arsk特异性敲除鼠(简称:KO鼠),在进一步确证ARSK对巨噬细胞炎性活化的促进作用后,我们应用寒冷刺激实验,探讨巨噬细胞ARSK对脂肪米色化的影响。此外,我们还利用亚致死剂量辐照处理ob/ob小鼠,再经尾静脉给其注射WT鼠(或KO鼠)的骨髓细胞,探究巨噬细胞ARSK缺失对抵抗肥胖的作用。结果:肥胖病人脂肪巨噬细胞ARSK m RNA表达明显高于健康对照。在人和鼠的巨噬细胞中,ARSK的下调均减弱促炎巨噬细胞的活化,降低其炎性介质的产生。寒冷刺激下,小鼠Arsk基因缺失促进皮下脂肪巨噬细胞中M2型比例升高,加速皮下脂肪米色化进程。特异性敲除巨噬细胞Arsk能减轻自发性肥胖ob/ob小鼠体重,减少脂肪组织中促炎的M1型巨噬细胞比例,降低血清中释放的炎症因子,改善胰岛素抵抗及葡萄糖耐量。结论:ARSK缺失能降低巨噬细胞炎性活化的程度,增强脂肪组织棕色化能力,对肥胖有抵御作用。
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