背景:急性肝损伤(Acute liver injury,ALI)是一种由免疫介导的肝脏过度炎症反应,导致肝脏实质细胞坏死和凋亡,严重者可发展为急性肝衰竭,病情凶险,死亡率高,目前尚无有效治疗药物。因此,寻找ALI潜在治疗靶点和靶向药物具有重要意义。目的:(1)在体外筛选具有抗炎作用的化合物,并予以验证;(2)评估筛选所得化合物A485是否对小鼠ALI具有保护作用;(3)探讨A485对小鼠ALI保护作用的分子机制。方法:(1)建立高通量筛选体系对表观遗传靶点抑制剂库进行筛选,并验证筛选所得化合物的抗炎效果和在靶效应。(2)建立LPS/GalN诱导的小鼠ALI模型,并检测生存率、肝组织病理学变化和血生化等指标评估A485对ALI的保护作用。(3)借助RNA-seq技术探寻机制并通过RT-qPCR、Western Blot和流式细胞染色等技术验证。结果:(1)筛选所得化合物A485基于对靶效应具有强大的抗炎能力。(2)A485提高ALI小鼠生存率,减轻肝脏结构损伤和功能异常。(3)A485在转录水平上广泛又相对特异地矫正炎症相关基因的异常表达,抑制了炎症相关信号通路和炎性基因的活化,调控了巨噬细胞极化。结论:P300/CBP HAT抑制剂A485在基因组转录水平上广泛而特异地阻断炎性相关基因的转录表达,从而阻断炎症相关信号通路和基因的活化,抑制M1型巨噬细胞极化,发挥抗炎作用,并对小鼠ALI产生保护作用。