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研究背景和目的:以阿霉素（doxorubicin,DOX）为代表的蒽环类药物是治疗多种恶性肿瘤的强有效化疗药物,同时也是抗肿瘤药物的基石,但是其心脏毒性在很大程度上限制了其临床应用。DOX心脏毒性的病理机制一直存在争议,且临床上针对DOX心脏毒性的最佳预防方法尚未达成共识。到目前为止,临床上尚无一种药物能完全阻止DOX的心脏毒性。因此深入研究DOX心脏毒性的机制以及研发预防DOX心脏毒性的药物具有重要的科学意义和临床价值。神经氨酸酶I（Neuraminidase 1,NEU1）是唾液酸酶家族的成员之一,在哺乳动物心脏中表达丰富,且被证实参与多种心血管疾病的发生发展,但其在DOX心脏毒性中的作用尚缺乏相关研究。因此本研究的目的包括:1.确认NEU1是否是DOX心脏毒性的关键诱导因子;2.NEU1抑制剂OSE对DOX诱导的大鼠慢性心脏毒性是否具有心脏保护作用;3.NEU1抑制剂OSE抗DOX心脏毒性的潜在机制研究。研究方法:本研究以成年雄性SD大鼠和H9C2细胞为研究对象。动物实验方法:将成年雄性SD大鼠随机分为正常组、DOX组和DOX+OSE组。首先给予DOX+OSE组大鼠NEU1抑制剂OSE（20mg/kg/d）连续灌胃3天,正常组和DOX组大鼠给予等体积生理盐水灌胃。从第4天起,DOX组和DOX+OSE组大鼠给予DOX腹腔注射（共15mg/kg,分6次在2周内注射完）,正常组大鼠在同时间点给予无菌生理盐水腹腔注射,同时3组大鼠持续每天给予无菌生理盐水或NEU1抑制剂OSE灌胃处理。实验结束时,采用ELISA试剂盒检测各组大鼠心脏和血清中NEU1的水平;采用免疫印迹和免疫组化检测大鼠心脏中NEU1表达水平;采用心脏超声系统评估各组大鼠心脏功能;采用组织病理学、血清心肌损伤标志物评估大鼠心脏损伤程度;采用ELISA试剂盒检测大鼠体内氧化应激水平;采用透射电镜、免疫荧光、免疫印迹、免疫组化等检测各组大鼠心肌细胞自噬和线粒体自噬水平;采用TUNEL染色和免疫印迹检测各组大鼠心肌细胞凋亡水平。在细胞水平上,以H9C2细胞为研究对象,用NEU1抑制剂OSE和动态相关蛋白1（dynamin-related protein 1,Drp1）抑制剂Mdivi-1进一步深入研究NEU1抑制剂抗DOX心肌细胞损伤的机制。结果:动物实验证实,DOX诱导大鼠心脏中NEU1的表达水平升高伴酶活性增强,而NEU1抑制剂OSE显著抑制了DOX诱导的NEU1的高表达和酶活性;NEU1抑制剂对DOX心脏毒性具有显著抑制作用,表现为降低心肌细胞损伤标志物水平、抑制心肌细胞萎缩和纤维化、降低氧化应激损伤并抑制心肌细胞凋亡,显著改善DOX诱导的心脏收缩功能障碍;NEU1抑制剂OSE对DOX心脏毒性的保护作用与调控Drp1介导的心肌细胞线粒体分裂和线粒体自噬有关。细胞实验进一步协助证实,DOX诱导H9C2中NEU1表达水平呈时间依赖性升高;表达升高的NEU1促进细胞Drp1表达增加,后者促进心肌细胞线粒体分裂增加和PINK/Parkin途径线粒体自噬激活。过度线粒体分裂和线粒体自噬加重线粒体损伤,进一步诱导和加重心肌细胞氧化应激损伤和细胞凋亡,促进了DOX心脏毒性的发展。NEU1抑制剂OSE通过抑制DOX诱导的NEU1表达上调,降低Drp1的表达而抑制心肌细胞线粒体过度分裂,进而抑制PINK在线粒体外膜的聚集和Parkin从胞质向线粒体的转移而抑制过度线粒体自噬的激活,从而减轻线粒体损伤、氧化应激和细胞凋亡。结论:NEU1抑制剂OSE通过调控Drp1介导的线粒体自噬抑制DOX诱导的氧化应激损伤和心肌细胞凋亡,减轻DOX心脏毒性。本研究揭示了NEU1通过促进Drp1介导的线粒体分裂和线粒体自噬参与DOX心脏毒性的病理过程,而NEU1抑制剂OSE显示了对DOX心脏毒性的预防和保护作用,具有潜在的临床应用价值。