背景和目的:非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是当今世界上最常见的慢性肝病之一,其全球流行率逐年上升,但其发病机制尚未完全明了,且缺乏有效的治疗手段。近年来研究发现,丝氨酸/苏氨酸蛋白酶磷酸酶2A（Serine/threonine protein phosphatase 2A,PP2A）与胰岛素抵抗（Insulin resistance,IR）密切相关,而IR是NAFLD的重要发病机制之一。LB100是PP2A的小分子抑制剂,但LB100是否能影响NAFLD的进程及其具体机制尚不清楚。本研究旨在探讨LB100在NAFLD发生发展中的作用及其具体分子机制。材料和方法:选取人正常肝细胞L02细胞,用游离脂肪酸（Free fatty acid,FFA）刺激细胞24小时以构建NAFLD细胞模型,在造模基础上用LB100 6μM干预细胞以观察其对NAFLD细胞模型脂质沉积的作用。采用油红O染色和细胞内甘油三酯（Triglyceride,TG）测定来评估细胞的脂质沉积情况。选取6-8周龄C57BL/6雄性小鼠,喂以高脂饲料（High fat diet,HFD）16周以构建NAFLD动物模型,在造模第11周开始腹腔注射LB100 1.5mg/kg,每周三次。采用肝脏伊红-苏木素染色（Hematoxylin-Eosin,H＆E）染色,油红O染色和肝脏TG测定来评估NAFLD小鼠模型的肝脏脂变情况。采用葡萄糖耐量试验（Glucose tolerance test,GTT）、胰岛素耐量试验（Insulin tolerance test,ITT）和肝脏胰岛素通路来评估NAFLD小鼠的胰岛素抵抗情况。采用酶联免疫吸附试验（Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）测定细胞和肝脏的PP2A活性;采用蛋白免疫印迹（Western blot,WB）和荧光定量PCR（Quantitative PCR,qPCR）的方法来检测相关通路的蛋白及mRNA水平。在细胞模型上采用药物CompoundC抑制腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinaseα,AMPK）来验证AMPK介导LB100改善NAFLD的作用。结果:（1）本研究成功构建了NAFLD细胞模型,在NAFLD细胞模型中,LB100处理后,细胞的PP2A活性下降,AMPK/Sirt1通路激活,脂质合成降低,脂质氧化增强,细胞内的脂质沉积显著减轻。（2）本研究成功构建了NAFLD动物模型,在NAFLD动物模型中,LB100显著改善了小鼠的肥胖和胰岛素抵抗,减轻了小鼠的肝脏损伤和肝脏脂质沉积。进一步的机制研究发现,LB100处理后,小鼠肝脏的PP2A活性显著降低,AMPK/Sirt1通路激活,脂质的从头合成降低,脂质氧化增强,使得小鼠肝脏的脂肪变显著减轻。（3）在NAFLD细胞模型上进一步用药物Compound C抑制AMPK后,LB100改善细胞内脂质沉积的作用被逆转,说明LB100在NAFLD模型中的作用是需要通过AMPK/Sirt1通路介导的。结论:LB100可以显著抑制PP2A的活性,激活AMPK/Sirt1通路,进而降低了肝脏脂质的从头合成,增强了脂质氧化,显著改善了肝脏脂肪变性。LB100可能是NAFLD的潜在治疗药物。