血栓导致的缺血性心血管疾病是全球发病率和死亡率最高的疾病之一。抗血小板聚集药物是预防和治疗血栓形成和卒中事件使用最广泛的药物。氯吡格雷联合阿司匹林的抗血小板治疗是治疗动脉血栓的“金标准”,然而氯吡格雷发挥药效转化为活性代谢产物的利用效率非常低,只有不到1%会发挥作用,并且由于氯吡格雷生物利用度低,个体的基因多态性和药物与药物之间的相互作用等会导致产生“氯吡格雷抵抗”现象,因此基于氯吡格雷结构基础上,系列衍生物在不断的设计和开发过程中,然而目前已上市的普拉格雷虽然在活性上优于氯吡格雷,但因为存在出血风险被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）提出黑框警告,目前认为氯吡格雷仍然是相对安全的。在诸多的设计思路中,对氯吡格雷7-位甲酯进行更稳定氘代修饰的系列化合物展示出了巨大的潜力,既保留氯吡格雷的安全性,同时又提高了活性代谢物的转化效率和稳定性。氯吡格雷作为前体化合物85%经肝脏中羧酸酯酶1（carboxylesterase 1）水解为无活性的氯吡格雷酸,剩余15%先经细胞色素P450酶（cytochrome P450）氧化产生二氧氯吡格雷中间体,并继续开环最终产生含有巯基的活性代谢物,共价结合血小板上的P2Y12受体,阻断二磷酸腺苷的作用,产生抗血小板聚集作用。已有研究表明,对氯吡格雷衍生物氘代后可以明显提高活性代谢物的暴露量,然而具体的机制和过程还不明确。本研究选择了具有代表性的7-位甲酯氘代氯吡格雷,进行多次给药药代动力学、不同种属的肝微粒体外转化以及血浆中稳定性的研究,阐明了其结构改变后的药代动力学特征及影响机制,并且通过研究氘代氯吡格雷对CYPs的抑制和诱导作用,探究了其潜在的药物-药物间的相互作用。本研究首先进行了氘代氯吡格雷和氯吡格雷在大鼠血浆中的多次给药药代动力学研究。结果发现,与氯吡格雷相比,氘代氯吡格雷在多次给药后,活性代谢物在体内暴露量明显增加,无活性的代谢物氯吡格雷酸暴露量减少。其次,不同种属的肝微粒体转化研究表明,7-位氘代修饰显著增加了大鼠和人肝微粒体孵育体系中氯吡格雷活性代谢物的产量,而氯吡格雷酸的产量降低。这些结果表明,氘代修饰改变了氯吡格雷的代谢过程,减少了酯酶对7-位酯键的水解,降低了氯吡格雷和中间代谢物向酸的形式转化,进而提高了活性代谢物的转化率。为了直接证明氘代修饰后对稳定性的影响,我们对（氘代）氯吡格雷在富含酯酶的血浆中进行孵育。结果发现7-位氘代修饰后的氯吡格雷,在大鼠血浆中的水解速率降低,这证明了氘代减弱了酯酶对7位甲酯的水解作用,增加了氯吡格雷及其中间代谢物的血浆稳定性。由于心脑血管疾病患者需要长期服用抗血小板聚集药物,因此可能会发生联合用药的问题,同时已有文献表明氯吡格雷衍生物存在着和CYP450酶的相互作用,因此探究氘代后是否发生了对CYP450酶的抑制与诱导作用的改变也十分重要。CYP450酶抑制实验结果显示,氘代氯吡格雷和氯吡格雷对CYP450酶的抑制作用没有明显差异。在无酯酶抑制剂氟化钾（potassium fluoride）情况下,二者高浓度时明显地抑制CYP2C19和CYP2B6的活性但无显著性差异,在加入KF后,对多个CYPs均有不同程度的抑制作用,二者无显著性差异。这表明7-位氘代修饰后不影响氯吡格雷对CYP450酶的抑制作用;同时通过加入与不加入酯酶抑制剂的结果对比,排除了氯吡格雷酸对CYPs的抑制作用干扰。CYP450酶诱导实验显示氘代氯吡格雷对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4并没有潜在的诱导作用。CES孵育实验表明,氘代氯吡格雷和氯吡格雷对CES不具有抑制作用。综上所述,氘代修饰显著影响了氯吡格雷的代谢过程,降低了酯酶对7-位酯键的水解速度,增加了氯吡格雷及其中间代谢物的稳定性,减少它们向酸的形式转化,进而提高活性代谢物的转化效率,有望改善治疗效果和保留长期用药安全性。同时,体外实验表明,氘代修饰不改变氯吡格雷对CYPs的抑制功能,仍有潜在的药物-药物间相互作用的风险,具体的作用程度,仍需要进行进一步的体内研究。本研究结果为噻吩并吡啶类化合物经过氘代修饰后提高活性代谢物暴露量提供了方法和策略,为其他药物的设计和优化提供了氘代修饰的新思路,有利于氘代类药物的研发和应用。