亨廷顿氏病(HD)是一种致命的遗传性神经退行性疾病，它是由亨廷顿蛋白N-端的多聚谷氨酰胺延长造成的。该病表现为纹状体中的中型棘神经元(MSN)逐渐丢失。在HD患者和小鼠模型的脑组织中有明显的氧化应激，然而氧化应激的来源仍然是一个谜。本研究中我们利用HD的酵母人工染色体(YAC128)转基因小鼠模型研究线粒体Ca2+信号失调与HD细胞氧化损伤之间潜在的关系。我们发现:与野生型细胞相比，YAC128小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)表现出惊人的线粒体基质内Ca2+负载和超氧炫产生，表明HD细胞中线粒体Ca2+信号和超氧产生是失调的。而当抑制内质网释放或线粒体摄取Ca2+时能彻底阻止HD细胞线粒体超氧阴离子产生，表明HD细胞中线粒体氧化应激的升高是依赖于线粒体Ca2+的。此外，内质网上InsP3R1在HD细胞线粒体Ca2+紊乱中发挥着重要作用，而InsP3R2和3两种亚型则作用较弱。这些结果表明突变亨廷顿蛋白与InsP3R1的异常结合且对这个受体的过度敏化在HD细胞线粒体Ca2+紊乱中发挥重要作用。敲低MFN2引起线粒体与内质网之间的连接减少，但也同时显著降低了HD细胞线粒体Ca2+摄入的水平，表明线粒体与内质网之间的连接也在HD细胞线粒体Ca2+紊乱中发挥着重要作用。此外，当抑制mPTP开放时降低了野生和HD细胞线粒体超氧炫的产生，表明Ca2+引起的mPTP开放不仅在生理水平上，而且也在HD病理状态下调节超氧炫的产生。类似的结果也在HD模式小鼠和HD病人成纤维细胞中获得了。更重要的是，当阻止线粒体摄入Ca2+或者特异清除线粒体活性氧时能显著阻止Ca2+过载引起的mtDNA损伤，表明HD细胞线粒体Ca2+过载造成的氧化压力引起的线粒体基因组DNA(mtDNA)损伤是由于线粒体Ca2+过载引起的。线粒体Ca2+紊乱引起的氧化压力造成了细胞，尤其是神经细胞mtDNA损害，而日益增加的mtDNA损伤逐步引起了线粒体功能失调，最终引起了细胞凋亡。我们的研究为HD中线粒体Ca2+信号紊乱，线粒体氧化应激升高和mtDNA损伤三者之间的关系提供了强有力的证据支持。同时，研究结果也提示降低线粒体Ca2+摄入可能是HD治疗的一种方法。