【摘 要】
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目的膀胱癌是一种常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤,这些年来对于侵袭性膀胱癌患者的治疗仍然以全身化疗和局部灌注治疗为主。吉西他滨是一种常用的化疗药物,在晚期侵袭性膀胱癌的治疗中起着重要作用,但不同患者对吉西他滨化疗的反应不同,其原因尚不清楚。从这个临床问题出发,本研究在基因组和转录组层面,综合分析影响吉西他滨治疗浸润性膀胱癌疗效差异的遗传因素。方法从The Cancer Genome Atlas(TCGA
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目的膀胱癌是一种常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤,这些年来对于侵袭性膀胱癌患者的治疗仍然以全身化疗和局部灌注治疗为主。吉西他滨是一种常用的化疗药物,在晚期侵袭性膀胱癌的治疗中起着重要作用,但不同患者对吉西他滨化疗的反应不同,其原因尚不清楚。从这个临床问题出发,本研究在基因组和转录组层面,综合分析影响吉西他滨治疗浸润性膀胱癌疗效差异的遗传因素。方法从The Cancer Genome Atlas(TCGA)数据库下载412例膀胱癌患者的临床数据、基因组测序数据和RNA表达数据。整合临床信息,按纳入排除标准,筛选出吉西他滨用药患者,用基因组数据绘制患者的肿瘤突变景观。根据无病生存期长短分组,筛选出影响疗效的差异表达基因,并对差异基因进行富集分析。构建权重基因共表达网络,分析基因功能模块与生存性状之间的关系,通过Cytohubba筛选关键基因,锁定对吉西他滨治疗膀胱癌疗效差异影响最大的基因和通路。结果基因组分析发现,接受吉西他滨治疗的膀胱癌患者,不同生存期组的肿瘤突变景观存在差异,生存期长的组肿瘤突变负荷更高(p=0.01361)。转录组分析进一步发现,吉西他滨给药功效的差异具有其独特的差异表达基因。WGCNA确定了与患者无病生存特征有关的共表达功能模块,这些模块富集到的通路为细胞周期调节(p=9.80E-14)、代谢过程(p=2.58E-7)、粘着斑(p=4.33E-8)和组织迁移(p=2.46E-12)。最后,Cytohubba 筛选出二十个Hub 基因PHF19,H2AFV,KHDRBS1,NUSAP1,SMC4,GLTP,EMP1,KRT10,AQP3,CBR1,OLFML2B,COL5A2,COL3A1,ADAM12,THY1,MYH11,CNN1,ACTG2,MYL9,TNS1作为吉西他滨疗效的预测基因。结论通过研究侵袭性膀胱癌患者对于吉西他滨药物的反应性,发现肿瘤突变负荷高的患者,反应更好,生存期更长。患者的遗传差异会影响药物疗效。本研究中细胞周期调节基因、代谢过程调节基因、组织粘附侵袭迁移相关基因的表达情况与患者最终的生存期相关。所有这些发现对于侵袭性膀胱癌患者的疗法选择,疗效预测具有潜在价值。图9 表8 参66
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