癫痫(epilepsy)是一种脑部慢性疾患，以CNS神经元过度放电所致的突发、反复和短暂的中枢神经系统功能障碍为特征。引起癫痫的原因有很多，例如:脑外伤、脑血管病、肿瘤、CNS感染、寄生虫、遗传代谢性疾病、皮质发育障碍、神经系统变性疾病、药物和毒物等因素均可诱发癫痫。　　近年来，神经可塑性在癫痫病理生理过程中的作用引起学者们的广泛关注。可塑性是指CNS能够在结构和功能方面主动发生改变，从而达到适应内外环境变化的目的。正常情况下，CNS具有生理性地可塑性，有利于个体生长、发育、学习技能等;而在各种因素导致CNS损伤后，可塑性则提供了一种代偿修复机制，即病理性的可塑性。神经可塑性表现在:①轴突发芽;②突触传递效率改变;③潜伏通路开放;④损伤区周围组织功能重组;⑤损伤对侧对应部位功能重组等。癫痫异常的病理生理过程能够启动CNS损伤修复的神经重塑机制，其体现在多个方面，如基因表达、神经递质、神经营养因子、神经发生、轴突发芽、突触重塑等，这其中异常的神经发生、神经突起病理性延伸是形成异常神经环路的结构基础。有学者提出癫痫的神经网络假说:即在基因和微环境的调控下，反复过度地兴奋可以影响神经可塑性，致使轴突发芽、突触重塑、神经发生和胶质增生等。在这种错误信号的引导下，异常放电后残存的神经元突起延伸失去正常生理朝向，形成异常突触联接，最终形成异常神经环路，使神经兴奋-抑制失衡，这是癫痫耐药、反复发作及恶化的病理基础之一。　　影响神经可塑性的因素很多，在成年CNS损伤后其结构、功能难以恢复至正常生理状态，主要因为CNS中存在抑制神经元生长的抑制因子。近年的研究已在CNS中发现多种髓鞘源性抑制因子，主要包括轴突生长抑制因子Nogo-A、髓鞘碱性蛋白MAG、少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白OMpg等。在此，我们主要关注Nogo-A及其下游信号通路参与颞叶癫痫异常神经环路形成的机制研究。　　Nogo-A及其下游信号通路NgR1、P75(NTR)、Lingo-1、Troy、RhoA主要参与调控CNS发育，抑制神经突生长，稳定神经环路、限制突触可塑性、抑制CNS损伤修复等作用。Nogo-A为网状蛋白4(reticulon4，RTN4)基因的表达产物，是含有1163个氨基酸序列的跨膜蛋白，它主要表达于CNS，此外在发育中的皮肤、分化中的骨骼肌和心肌等组织也有表达。NgR1是富含亮氨酸重复结构的蛋白，通过GPI与细胞膜结合，接受Nogo-66袢信号。NgR1没有跨膜结构域，因此必须通过跨膜蛋白完成信号转导，这其中包括P75(NTR)、Troy、Lingo-1共同参与完成NgR1的信号转导作用。RhoA为NgR1下游信号分子，属小G蛋白超家族的Rho亚族，可以激活RhoA/ROCK/cofilin信号通路，解聚细胞骨架结构中的纤维状肌动蛋白(F-actin)，进而参与细胞生长、肌细胞收缩、细胞骨架调控、细胞增殖及迁移等生物学行为。　　目前，通过干预Nogo-A信号通路来影响神经可塑性以促进CNS损伤修复的相关研究已广泛、深入地展开，并且已经在治疗脊髓损伤，促进脑卒中缺血和再灌注损伤康复，治疗视神经损伤等方面取得令人瞩目的进展。部分研究显示，Nogo-A信号通路在癫痫临床标本和动物模型中表达发生变化，但仍缺乏系统、完整地研究，而且在干预Nogo-A信号通路对癫痫的影响方面研究仍较少。根据Nogo-A在CNS损伤修复病理生理过程中的作用，我们推测Nogo-A信号通路很可能参与了癫痫异常神经环路的形成，因些开展了下面的研究。　　1.建立通过侧脑室置管注射KA诱发小鼠急性癫痫的动物模型，利用IHC、WB方法检测SE后不同时期Nogo-A及其下游信号通路在海马、颞极皮层表达变化;　　2.利用“Nep1-40多肽”、“重组Nogo-A蛋白”来阻断/激动NgR，在KA诱发小鼠急性癫痫发作的同时干预Nogo-A信号通路，通过行为观察以及Golgi-Cox染色、neo-Timms硫化银染色来分别计数树突棘密度、评价MFS严重程度;　　3.利用我科手术切取的MTLE患者颞叶皮层致痫灶标本，采用RT-PCR、IHC、WB方法，检测其Nogo-A及其下游信号通路表达情况。　　结果显示:在SE后，除NgR呈先下调后上调的双相表达变化外，Nogo-A及其下游的P75(NTR)、Lingo-1、Troy、RhoA均表达上调;阻断NgR可以缓解癫痫的行为、病理损害，激动NgR有相反作用。Nogo-A信号通路在MTLE患者颞叶皮层致痫灶中亦发生表达改变，但与动物模型不完全一致，仍需研究。　　总之，通过上述实验来研究Nogo-A信号通路在癫痫后CNS的表达变化情况，以及干预这一信号通路对癫痫病理过程的影响，以初步探索Nogo-A信号通路在癫痫异常神经环路重塑中的作用及其机制。相信随着研究的深入，Nogo-A及其下游信号通路中的各分子有可能成为癫痫的治疗靶点。