目的：　　 1.姜黄素结构中的β-二酮部分的高反应性引起姜黄素的不稳定性和代谢缺陷,因此,我们设计不含β-二酮基的单羰基姜黄素类似物,以提高其稳定性、药理活性及其在体内的半衰期。　　 2.设计合成的含不同取代基的单羰基姜黄素类似物在大鼠体内的药代动力学作用,探讨其体内的稳定性和代谢情况。　　 3.设计合成的含不同取代基的单羰基姜黄素类似物的抗炎药理活性,及对动物的毒性作用,与姜黄素作比较,探讨其药理活性及安全性。　　 方法：　　 1.姜黄素的结构中含有β-二酮基团(图1)。相关报道显示,姜黄素的不稳定性和代谢缺陷主要是由于其结构中的β-二酮部分的高反应性而引起的,因此,我们去掉β-二酮基团,设计不含有β-二酮基团的单羰基类似物。去掉β-二酮基团可以有两种方法:一是在姜黄素结构基础上还原酮羰基,二是重新化学合成不含β-二酮基团的单羰基化合物。而结果却发现酮羰基被还原后其生物活性却进一步降低。所以我采用第二种方法设计并重新化学合成不含β-二酮基团的单羰基化合物(图2)。　　 2.稳定性　　 体内药代动力学:健康SD雄性大鼠8只,随机分成2组,每组4只,分别给予相同剂量的姜黄素(Curcumin)、A50化合物,在不同的时间点眼眶静脉丛采血,分离血浆,有机溶剂提取,用高效液相色谱法测定血浆中药物含量,DAS药动学软件计算主要药动学参数。　　 3.药理活性　　 抗炎活性:将受测化合物用二甲基亚砜(DMSO)配制成浓度浓度为10mM的溶液,DMEM培养基培养小鼠巨噬细胞RAW246.7。主要采用ELISA方法测量各个化合物对LPS刺激巨噬细胞所释放的炎症因子TNF-α、IL-6的作用。并对活性较好的化合物C12,B75,及A50以1,2.5,5,10,20mM为浓度做量效关系研究。　　 4.对小鼠的短期毒性:健康的ICR小鼠48只,随机分成6组,8只/组,分别每天定时灌胃给不同剂量的B19,B63化合物,持续14天,给药期间观察各组鼠的体重变化,第15天处死,取血,取组织,全血分析仪分析血样,并称量各组织的重量。　　 结果：　　 1.设计了环戊酮(A)、丙酮(B)和环己酮(C)三个系列的含有不同取代基的单羰基姜黄素类似物。　　 2.体内药代动力学参数数据显示给药后,A50血药浓度峰值(0.434μg/ml),比姜黄素(0.28μg/ml)要高,且姜黄素的AUC0-t仅为0.628mg·h/L,总AUC0-∞也仅为0.74mg·h/L,而A50的相应值为1.997和4.606 mg·h/L,A50的半衰期也延长。　　 3.在药理活性方面,部分化合物表现出比姜黄素更强的抗炎活性,A50,NA1,B75,B82和C12对TNF-α、IL-6都表现出很好的抑制活性,特别是A50,C12抑制TNF-α、IL-6的作用显著强于姜黄素,另外A50,NA1,B68,B69,B72,B75,B82,C72,C12,NC3化合物表现出比姜黄素好的抑制TNF-α的作用,A50,NA1,B82和C12则在抑制IL-6的作用上表现出比姜黄素好的活性。C12,B75及A50对炎症因子TNF-α、IL-6的作用都具有较高的剂量依赖性,剂量越高抑制作用越明显。　　 4.毒性方面,服用两种药物的小鼠的体重与正常组比无明显差异,心、肝、肺、肾等组织的重量也无明显差异,心、肝无明显损伤,血液的各生化指标也无明显差异。　　 结论：　　 1.设计了一系列不含β-二酮基团的单羰基姜黄素类似物　　 2.证实了单羰基姜黄素类似物在体内提高了其稳定性,具有比姜黄素更好的性能。　　 3.部分单羰基姜黄素类似物具有比姜黄素更好的抗炎活性,部分抗炎活性好的类似物在抗炎作用上有明显的剂量依赖性。　　 4.部分单羰基姜黄素类似物对动物无明显的毒性,有较高的安全性。