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目的:血管紧张素Ⅱ受体1抑制剂是在临床上广泛使用的有效的抗高血压药物,最近研究证明其具有抑制肿瘤血管生成的作用,本实验旨在研究血管紧张素受体1抑制剂在乳腺癌中是否具有抗肿瘤作用,并初步探讨其机制。
方法:用免疫组化方法(SP法)检测血管紧张素Ⅱ受体1、VEGF和MVD在乳腺癌中的表达及探讨其相关性;RT-PCR法检测血管紧张素受体1在乳腺癌细胞系中表达:MTT法检测不同时间和浓度下血管紧张素Ⅱ及血管紧张素Ⅱ受体1抑制剂氯沙坦对乳腺癌MCF-7细胞增殖的影响,RT-PCR法检测血管紧张素Ⅱ及血管紧张素Ⅱ受体1抑制剂氯沙坦对乳腺癌MCF-7细胞VEGFmRNA水平的影响;裸鼠成瘤实验检测ATl受体抑制剂坎地沙坦对MCF-7细胞裸鼠移植瘤生长的影响,CD34免疫组化染色观察ATl受体抑制剂坎地沙坦对MCF-7细胞裸鼠移植瘤血管生成影响,RT-PCR、western blot法检测各组移植瘤VEGFmRNA水平、蛋白水平表达。
结果:乳腺癌组织中ATl受体的阳性表达率为48%(49/102),ATI受体表达与患者年龄、肿瘤大小、ER、PR无相关性,而与腋淋巴结转移呈正相关(P<0.05):乳腺癌组织中VEGF的阳性表达率为40.2%(41/102),VEGF表达与患者年龄、肿瘤大小、ER、PR无相关性,而与腋淋巴结转移呈正相关(P<0.01):ATl受体表达与VEGF表达呈正相关。在乳腺癌组织中MVD和ATlR、VEGF表达均呈正相关(P<0.05);ATl受体在乳腺癌MCF-7、T47D、SKBR-3细胞系细胞中阳性表达,在MDA-MB-231中弱阳性表达表达;血管紧张素Ⅱ促进乳腺癌MCF-7细胞增殖,ATl受体抑制剂氯沙坦单独对乳腺癌MCF-7细胞增殖活性无影响,ATl受体抑制剂氯沙坦抑制经血管紧张素Ⅱ处理的乳腺癌MCF-7细胞增殖活性;血管紧张素Ⅱ上调乳腺癌MCF-7细胞VEGFmRNA水平,ATl受体抑制剂氯沙坦单独对乳腺癌MCF-7细胞VEGFmRNA水平无影响:ATl受体抑制剂氯沙坦下调经血管紧张素Ⅱ处理的乳腺癌MCF-7细胞VEGFmRNA水平;ATl受体抑制剂坎地沙坦5mg/kg/d和10mg/kg/d能够抑制乳腺癌MCF-7细胞裸鼠移植瘤生长及血管生成,下调裸鼠移植瘤VEGFmRNA水平、蛋白水平表达。
结论:ATl受体抑制剂能够在体外抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖活性,体内抑制裸鼠移植瘤生长其作用不是通过其细胞毒性而是通过抑制血管紧张素Ⅱ的促肿瘤血管生成途径实现,而影响肿瘤血管生成是靠调节VEGF水平来实现的。ATl受体抑制剂是有效的抗高血压药物在临床上已经广泛使用,ATl受体抑制剂有望成为治疗乳腺癌的新的药物。