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目的:卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤。早期卵巢癌患者并无症状,约2/3的患者发现时已是晚期并伴有淋巴结转移。临床上多采用手术联合化疗的综合治疗,以铂类药物DDP和CBP为基础的化疗在卵巢癌的治疗中占有重要地位。然而肿瘤细胞对铂类药物的耐药常导致化疗失败、病情进展,使卵巢癌患者的5年生存率徘徊在25％～30％左右,所以对铂类药物耐药机制的研究及临床上肿瘤的预见性化疗成为肿瘤学研究领域的热点问题之一。
铂类药物对肿瘤细胞的杀伤作用主要通过与细胞内亲核的DNA结合,形成铂-DNA加合物。导致DNA的链间交联或链内交联,引起DNA损伤,从而导致细胞死亡。而机体的损伤修复系统可以修复这类损伤,从而影响铂类药物的化疗敏感性。因此,个体DNA损伤修复能力的差异可能是决定铂类药物疗效的重要因素。本文拟探讨核苷酸切除修复基因XPC的单核苷酸多态性(SNP)与卵巢癌铂类化疗疗效的关系。
方法:采用病例回顾性研究方法,以130例卵巢癌患者为研究对象,所有患者均为术后病理学确诊。每位患者化疗前均留取EDTA-Na抗凝外周血5ml,采用蛋白酶K-氯化钠盐析法提取淋巴细胞基因组DNA,聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(polymerasechainreaction-restrictionfragmentlengthpolymorphism,PCR-RFLP)和引物介导的限制性-聚合酶链反应(primerIntroducedrestrictionanalysis-polymerasechainreaction,PIRA-PCR)方法对XPC第8外显子Ala499Val、第9内含子PAT+/-及第15外显子Lys939Gln的SNPs进行基因分型。
数据分析采用SPSS11.5统计软件进行处理。基因型和等位基因频率分布比较采用x2检验,以非条件logistic回归方法计算表示相对风险度的比值比(oddsratio,OR)及其95％可信区间(confidenceinterval,CI)。P＜0.05作为差异有显著性的标准。
结果:
1根据病理类型分组,130例患者中浆液性癌33例,粘液性癌13例,宫内膜样癌48例,低分化腺癌36例。全部患者中82例6个月内未复发(药物敏感组),48例复发(耐药组),有效率为63.1％。
2XPC第8外显子Ala499Val多态的基因型频率在卵巢癌化疗敏感组和耐药组的频率分别为48.8％、32.9％、18.3％和60.4％、33.3％、6.3％,两组对比无显著性差异(P=0.139),而等位基因在卵巢癌化疗敏感组和耐药组的频率分别为65.2％、34.8％和77.1％、22.9％,两组对比有显著性差异(P=0.045)。与.Ala/Ala基因型相比,携带Val/Val纯合基因型可增加上皮性卵巢癌患者对铂类药物敏感性(OR=0.255,95％CI=0.066～0.976)。以病理类型、临床分期和确诊时年龄分层分析,Ala499Val的基因型频率在各组间分布也均未发现显著性差异(P＞0.05)。
3XPC第9内含子PAT+/-多态的基因型频率在卵巢癌化疗敏感组和耐药组的频率分别为39.0％、50.0％、11.0％和31.3％、52.1％、16.7％,两组对比无统计学意义(P=0.527),等位基因在卵巢癌化疗敏感组和耐药组的频率分别为36.0％、64.0％和42.7％、57.3％,统计学处理也无显著性差异(P=0.282)。以病理类型、临床分期和确诊时年龄分层分析,PAT+/-的基因型频率在各组间分布也均未发现显著性差异(P＞0.05)。
4XPC第15外显子Lys939Gln多态的基因型频率在卵巢癌化疗敏感组和耐药组的频率分别为34.1％、53.7％、12.2％和25.0％、45.8％、29.2％,两组相比无显著性差异(P=0.052),等位基因在卵巢癌敏感组和耐药组的频率分别为61.0％、39.0％和47.9％、52.1％,两组相比有显著性差异(P=0.041)。与Lys/Lys基因型相比,携带Gln/Gln基因型可明显降低卵巢癌患者对铂类药物的敏感性(OR=3.253,95％CI=1.125～9.401)。以病理类型、临床分期和确诊时年龄分层分析,XPCLys939Gln的基因型频率在各组间分布也均未发现显著性差异(P＞0.05)。
结论:
1XPC第8外显子Ala499Val多态可能与上皮性卵巢癌的铂类化疗敏感性相关,即携带Val/Val纯合基因型可增加患者对铂类药物的敏感性。
2XPC基因第9内含子PAT-/+多态可能与上皮性卵巢癌的铂类化疗敏感性无关。
3XPC第15外显子Lys939Gln多态可能与上皮性卵巢癌的铂类化疗敏感性相关,即携带Gln/Gln基因型可降低卵巢癌患者对铂类药物化疗的敏感性。