【摘 要】
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乳腺癌（breast cancer,BC）是女性常见的恶性肿瘤之一,发病率呈逐年上升的趋势。三阴性乳腺癌（triple negative breast cancers,TNBC）是BC常见的临床亚型,因其基因突变率高、侵袭能力强、治疗靶向不明确及放化疗易耐受等特点,使其成为临床治疗难点和研究热点。临床治疗TNBC过程中迫切需要寻找新的化疗药物或新辅助治疗联合方案,以降低药物抵抗、提高治疗效果。洛铂
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乳腺癌（breast cancer,BC）是女性常见的恶性肿瘤之一,发病率呈逐年上升的趋势。三阴性乳腺癌（triple negative breast cancers,TNBC）是BC常见的临床亚型,因其基因突变率高、侵袭能力强、治疗靶向不明确及放化疗易耐受等特点,使其成为临床治疗难点和研究热点。临床治疗TNBC过程中迫切需要寻找新的化疗药物或新辅助治疗联合方案,以降低药物抵抗、提高治疗效果。洛铂是第三代铂类抗肿瘤药物的典型代表,能够治疗包括TNBC在内的多种原发性和转移性乳腺癌,但在治疗TNBC过程中药物敏感性下降和耐药现象出现也是临床常见棘手问题。蛇床子素（osthole,OST）,是从伞形科植物中提取的线型呋喃香豆素类化合物。研究发现,蛇床子素具有广泛的药理作用,在体内发挥抗炎、抗氧化、调节免疫等功能,是新药研发中非常有前景的先导化合物。同时,体外研究中蛇床子素展现出强大的抗肿瘤活性,能够抑制肠癌、肝癌、肺癌、胆管癌、鼻咽癌等多种癌症细胞增殖、迁移能力。前期预实验研究发现,蛇床子素能够杀伤人乳腺癌MDA-MB-231细胞,协同增强洛铂诱导细胞毒性损伤,然而具体作用机制未见相关报道。本研究通过蛇床子素联洛铂作用人乳腺癌MDA-MB-231细胞构建体外TNBC研究模型,利用转录组学筛选分析,结合CCK-8、蛋白免疫印迹、流式细胞术等生物学技术,首先检测了蛇床子素对MDA-MB-231细胞毒性损伤效应;同时,基于组学筛选分析蛇床子素增强洛铂生物功能和靶向调控位点,初步探讨蛇床子素协同洛铂杀伤MDA-MB-231细胞的作用和机制。本实验主要结果如下:（1）蛇床子素诱导人乳腺癌MDA-MB-231细胞损伤。主要结果为:当蛇床子素浓度≥20μM时,能够浓度依赖性抑制MDA-MB-231细胞增殖活力（P＜0.05）;当蛇床子素浓度为50μM时细胞增殖活力下降约40%。（2）p53信号通路在蛇床子素诱导MDA-MB-231细胞损伤效应中发挥关键作用。结果显示:与对照组相比,蛇床子素作用后转录组测序共得到4712个差异表达基因（其中2169个上调,2543个下调）。生物信息学分析结果提示,差异基因功能与p53信号通路、细胞凋亡、DNA损伤修复、细胞周期等相关。（3）蛇床子素增强洛铂对MDA-MB-231细胞损伤作用。蛇床子素和洛铂均能显著抑制MDA-MB-231细胞增殖。当蛇床子素联合洛铂处理后,对细胞增殖抑制作用更加显著（P＜0.05）,结果表明,蛇床子素具有协同洛铂抗肿瘤细胞增殖能力。（4）蛇床子素通过激活p53信号通路协同洛铂诱导人乳腺癌细胞凋亡。体外实验证实,洛铂能够诱导MDA-MB-231细胞p53相关信号通路激活,进而促进细胞凋亡;联合蛇床子素处理后,细胞p53信号通路蛋白表达和凋亡率进一步增加。提示,蛇床子素通过激活p53信号通路协同洛铂诱导MDA-MB-231细胞凋亡,增强抗肿瘤活性。综上所述,本研究初步探讨了蛇床子素对MDA-MB-231细胞的杀伤作用,并对转录组学筛选靶点进行实验验证;首次证实了p53信号通路在蛇床子素协同洛铂诱导TNBC细胞凋亡中的关键作用。研究结果为蛇床子素协同洛铂杀伤TNBC细胞提供了新的实验证据,对于探索乳腺癌治疗新策略具有潜在的应用价值。
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