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天然无规蛋白（IDPs）是在生理条件下没有确定三级结构的蛋白。它在人类蛋白质组中的含量超过51%,而且与人类的肿瘤、糖尿病以及老年痴呆等复杂疾病密切相关。由于它不能结晶而且具有构象多样性的特点,导致现有的实验方法很难研究它的结构功能关系,而且Alpha Fold预测天然无规结构或区域的准确性也很低,因而分子动力学模拟就成为实验方法的重要补充。而分子力场是分子动力学模拟的基础,在一定程度上决定了模拟的准确性。由于当前有多个版本宣称能够模拟天然无规蛋白的分子力场发表,但是测试对象与模拟时长各不相同,没有统一的测试标准,导致研究人员在分子力场的选择方面出现困难。本研究首先针对不同种类的天然无规蛋白和短肽对代表性的天然无规蛋白特异的分子力场进行了统一测试,然后针对表现优异的分子力场进行了应用示范研究,最后为天然无规蛋白分子力场的选择及应用示范奠定了基础。首先针对短肽、天然无规蛋白和折叠蛋白使用六种代表性的分子力场进行五个平行轨迹的分子动力学模拟,其轨迹时长的分别为1μs、1.5μs、5μs或10μs。前人的研究结果表明不同的力场、水模型、模拟方法和参数都会影响模拟结果。我们对由六种全原子分子力场模拟的模拟结果与NMR数据进行了比较。尽管使用了相同的初始构象和模拟参数,不同分子力场获得的集合在NMR RMSDs、二级结构和整体特征如均方回转半径等方面都有明显的差异。在力场比较中,IDP特异性的分子力场可以很好地重现实验观察结果:在短肽/天然无规蛋白的化学位移和J耦合上有着最低的误差,对大的IDP效果较好,在回转半径上结果更合理。当使用特异性天然无规蛋白力场模拟具有β折叠的片段和β淀粉样蛋白时,观察到了大量的无规状态。CHARMM22*对于天然无规蛋白在许多观测值上表现很好,但是对短肽的螺旋度存在过高估计。基于两种不同初始结构(Aβ421Z0Q和Aβ42model)的β淀粉样蛋白-42的结果也与DSSP和NMR数据进行了比较。即使初始结构不同,使用IDP特异性力场在2μs的模拟时间内其结果是相似的,表明初始结构对于IDP特异性的分子力场影响不大。最终,使用IDP特异性力场获得的构象集合大多数与实验观测结果一致,尽管没有一个测试的力场能同时对所有观测数据提供精确的描述,而ff14IDPSFF对于大多数天然无规蛋白质测试体系都表现良好。其次我们利用表现优异的ff14IDPSFF分子力场结合马尔可夫状态模型（MSM）研究了天然无规Aβ16-22早期集聚的分子机制。阿尔兹海默症是一种神经退行性疾病,天然无规的Aβ16-22在发病过程中发挥重要的作用,两个或多个Aβ16-22单体在某些特殊条件下可以自发集聚形成淀粉样纤维。然而,其早期集聚机制迄今为止尚不清楚。因而本研究采用多个长时间尺度的分子动力学模拟结合马尔可夫状态模型探究Aβ16-22肽的早期集聚机制。二聚体的初始构象采用紧凑的随机卷曲或伸展的β-strand构象。结果表明在二聚体的早期集聚过程中观察到的各种二聚体状态具有许多共同的构象特征,但是在一些细节上存在差异。这些二聚体状态的二级结构都采用分子间反平行的β折叠。而且这些状态间的转换非常频繁,其转换时间尺度从几纳秒到几百纳秒。与此同时,包含β折叠二级结构和大量伸展的螺旋结构的状态由于暴露在溶剂中,主要参与了聚集过程。反平行的β折叠的低能二聚体的组装通过多个集聚路径发生,并都形成一个必要的中间产物。可能通过构象选择机制促进Aβ16-22的成核,然后链间疏水和氢键是聚集的驱动力,从而形成早期的反平行β片层结构。研究结果对于深入了解了Aβ16-22的早期寡聚机制具有重要的意义。最后我们利用ff14IDPSFF分子力场研究了淀粉样蛋白解聚的分子机制。由于天然无规蛋白的寡聚形成淀粉样蛋白已被证明是老年痴呆病理学中的一个重要事件。设计以蛋白质寡聚为靶点的小分子抑制剂是一种可行的老年痴呆治疗策略。研究发现分子钳CLR01可以直接与赖氨酸残基结合并破坏淀粉样蛋白的寡聚作用。本研究采用长时间的分子动力学模拟,研究了分子钳CLR01对五链朊蛋白淀粉样蛋白的解聚机制。分子对接和模拟轨迹分析表明,CLR01通过九个芳香环的π-阳离子相互作用和两个可旋转的外周阴离子磷酸基团之一与赖氨酸222的氮形成盐桥/氢键而稳定复合物。CLR01的结合使得蛋白质的局部构象发生了显著变化,A链N段从原淀粉纤维的集聚部分伸展出来,可能是淀粉纤维蛋白集聚的第一阶段。此外,CLR01还能将五链朊病毒原纤维重塑为紧凑的结构,从而阻止了进一步的寡聚化。本工作有助于进一步理解朊病毒和类似的淀粉样蛋白与分子钳的相互作用和解聚机制,并为分子钳治疗淀粉样蛋白奠定基础。本论文的创新点如下:使用统一的标准系统地评估了天然无规蛋白的分子力场的性能,结果表明天然无规蛋白特异的分子力场表现较好。同时,使用ff14IDPSFF分子力场结合马尔可夫状态模型（MSM）研究了天然无规的Aβ16-22二聚体的早期集聚机制,发现了20种聚集的中间体并揭示了早期聚集路径。此外,还使用ff14IDPSFF分子力场研究CLR01抑制剂解聚天然无规的朊病毒β淀粉样蛋白的分子机制,通过解聚A链紧缩四链阻止进一步的聚集。