【摘 要】
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通过小分子抗癌药物自组装的无载体纳米药物为癌症化疗提供了新的思路。但是,无载体纳米药物结构稳定性较低,缺乏靶向特异性以及伴有严重的不良反应。为克服这些问题,受“Watson-Crick G=C”碱基配对原理的启发,由广谱化疗药物甲氨蝶呤（MTX）的氨基和5-氟尿嘧啶（5-FU）的酮基,以氢键配对驱动自组装形成了具有自靶向的MTX-5-FU纳米粒。为了有效延长其血液循环时间,我们合成了弱酸响应的PE
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通过小分子抗癌药物自组装的无载体纳米药物为癌症化疗提供了新的思路。但是,无载体纳米药物结构稳定性较低,缺乏靶向特异性以及伴有严重的不良反应。为克服这些问题,受“Watson-Crick G=C”碱基配对原理的启发,由广谱化疗药物甲氨蝶呤（MTX）的氨基和5-氟尿嘧啶（5-FU）的酮基,以氢键配对驱动自组装形成了具有自靶向的MTX-5-FU纳米粒。为了有效延长其血液循环时间,我们合成了弱酸响应的PEG衍生物（十八烷基-苯甲亚胺-聚乙二醇）来修饰纳米粒的表面,获得PEG-MTX-5-FU纳米粒。当PEG-MTX-5-FU纳米粒到达弱酸性肿瘤微环境,表面修饰的PEG衍生物就可以从MTX-5-FU纳米粒表面裂解下来,将重新暴露MTX以恢复其自靶向能力,可大幅增加其肿瘤细胞的摄取。一旦MTX-5-FU纳米粒到达溶酶体的强酸性环境,会迅速触发解组装,迅速释放游离的MTX和5-FU。体外和体内研究证实,PEG-MTX-5-FU纳米药物在肿瘤部位表现出优越的蓄积和高度协同的化学治疗作用。本研究内容主要以下四个方面:（1）MTX和5-FU通过氢键驱动组装成自靶向MTX-5-FU纳米粒:探索MTX-5-FU纳米粒最佳形成条件,使用分子模拟、核磁共振波谱仪、紫外-可见分光光度计和傅立叶变换红外光谱仪研究了 MTX-5-FU纳米粒形成机理。使用荧光光谱仪表征MTX-5-FU纳米粒临界聚集浓度。表征结果显示:MTX-5-FU纳米粒为大小均一,分布均匀的球形颗粒。粒径大小约为120 nm,Zeta电位约为-9 mV。（2）具有弱酸裂解性能的十八烷基-苯甲亚胺-聚乙二醇的合成:首先,对羟基-聚乙二醇和4-羧基苯甲醛进行酯化反应,得到醛基-聚乙二醇。其次,将十八烷基胺与醛基-聚乙二醇缩合以获得最终产物十八烷基-苯甲亚胺-聚乙二醇。用核磁共振波谱仪验证其合成是否成功。（3）PEG-MTX-5-FU纳米粒的制备:用具有弱酸裂解性能的十八烷基-苯甲亚胺-聚乙二醇修饰MTX-5-FU纳米粒,得到PEG-MTX-5-FU纳米粒,并对其进行系列表征,结果显示:PEG-MTX-5-FU纳米粒为大小均一的球形,粒径约为151 nm,Zeta电位约为-16 mV,相对于MTX-5-FU纳米粒径变大,但稳定性更好。（4）PEG-MTX-5-FU纳米粒的体内外实验研究:以HeLa,L02,4T1和A549细胞为细胞模型,通过细胞摄取,流式细胞仪分析考察PEG-MTX-5-FU纳米粒的体外细胞摄取情况。用MTT法、流式细胞仪分析研究PEG-MTX-5-FU纳米粒的抑瘤效果。以4T1细胞荷瘤小鼠为模型,利用活体荧光成像技术探索了PEG-MTX-5-FU纳米粒肿瘤组织的富集情况,并通过尾静脉注射的方法探索了PEG-MTX-5-FU纳米粒的体内抗肿瘤效果。细胞实验结果显示:PEG-MTX-5-FU纳米粒和MTX-5-FU纳米粒进入肿瘤细胞都是通过叶酸受体介导的内吞作用实现的;PEG-MTX-5-FU纳米粒相对于MTX-5-FU纳米粒对正常细胞的毒性更低。PEG-MTX-5-FU纳米粒和MTX-5-FU纳米粒相对于双药物理混合物对肿瘤细胞都显示出较强的抑制作用。体内实验结果表明:PEG-MTX-5-FU纳米粒相对于MTX-5-FU纳米粒在肿瘤组织的富集更明显。PEG-MTX-5-FU纳米粒的血液清除速度显著低于MTX-5-FU纳米粒,血液保留时间延长。在肿瘤酸性环境下,MTX-5-FU和PEG-MTX-5-FU纳米粒的细胞凋亡效果显著增强的原因是由于MTX配体的自靶向以及MTX与5-FU之间的高度协同效果。
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