本文在高果糖饮食诱导产生代谢综合征大鼠肝损伤及高果糖刺激肝细胞模型上，进一步探索高果糖是否上调miR-29b和miR-34a表达水平而影响肝脏insig-1和Sirt1表达，使SREBP-1c及相关胰岛素信号通路受损、脂合成与转运相关蛋白表达异常，以探询高果糖造成肝脂质沉积新的途径;并分析高果糖所引起高水平H2O2是否降低miR-200a表达水平而激活TXNIP/NLRP3炎症小体促进IL-1β产生，以发现高果糖诱导肝脏炎症新的病理机制。继之，在这些动物和细胞模型上重点研究紫檀茋对肝脏胰岛素敏感性降低与脂质沉积的改善作用及其分子作用机制，分析姜黄素对肝脏氧化应激与炎症反应的修复作用及其分子作用机制。　　在上述研究工作基础上，本文首先探询高果糖是否上调miR-29b和miR-34a表达而影响肝脏insig-1和Sirt1表达使SREBP-1c相关胰岛素信号通路受损、脂合成与转运相关蛋白表达异常，从而造成肝脏脂质沉积？以及紫檀芪通过什么途径改善肝脏脂质沉积及其可能的分子作用机制。　　与正常组比较，高果糖模型大鼠肝脏TG和TC水平升高、肝脏脂质沉积加重，伴随SREBP-1c和FAS蛋白水平升高、及ABCA1蛋白水平降低;在体外高果糖(5mM)细胞模型上也观察到SREBP-1c（大鼠肝细胞系BRL-3A:12h;人类肝癌细胞系HepG2:8h）和FAS蛋白水平上调与ABCA1蛋白水平下调及脂质沉积(BRL-3A:24h;HepG2:12h)。另外，该模型动物呈现胰岛素信号受损，即IRS2蛋白水平和Akt磷酸化水平显著降低，并在体外细胞模型上获得证实（BRL-3A:12h;HepG2:8h）。这些实验结果提示高果糖可诱导大鼠肝脏与肝细胞胰岛素信号损伤及脂质调节异常，造成脂质沉积。与模型对照组比较，紫檀芪与吡格列酮均可上调动物和细胞模型IRS2和p-Akt磷酸化蛋白水平，降低SREBP-1c和FAS蛋白水平并增加ABCA1蛋白水平，减轻脂质沉积。　　与正常组比较，高果糖模型大鼠肝脏和肝细胞BRL-3A(12h)和HepG2(8h)insig-1和Sirt1蛋白水平显著降低，而紫檀芪与吡格列酮具有显著逆转作用。经miRNAs基因芯片分析发现模型动物肝脏miR-29b与miR-34a表达水平显著高于正常组，这一结果并被qPCR验证。与正常细胞组比较，高果糖可上调miR-29b与miR-34a表达水平（BRL-3A:12h;HepG2:8h）。与果糖模型对照组比较，紫檀芪与吡格列酮可显著下调模型动物肝脏和肝细胞miR-34a与miR-29b表达水平。　　进一步使用miR-29b或miR-34a inhibitor或mimic转染分别验证miR-29b与insig-1、miR-34a与Sirt1可能存在的靶向关系。研究结果提示，高果糖可能通过上调miR-29b和miR-34a表达而下调肝脏insig-1和Sirt1表达使SREBP-1c相关胰岛素信号通路受损、脂合成与转运相关蛋白表达异常，从而造成肝脏脂质沉积。紫檀茋可能通过下调模型动物肝脏和肝细胞miR-29b与miR-34a表达而上调insig-1和Sirt1表达，改善SREBP-1c相关的胰岛素信号通路损伤，调节脂质合成与转运相关蛋白，从而减轻脂质沉积。　　本文另一研究重点是探寻高果糖是否提高H2O2水平而下调miR-200a表达以影响肝脏TXNIP表达，激活NLRP3炎症小体，产生IL-1β，从而造成肝脏炎症反应？以及姜黄素的逆转作用及其分子作用机制。　　与正常组比较，高果糖模型大鼠肝脏组织呈现明显的炎性细胞浸润，肝脏TXNIP、NLRP3、ASC、半胱氨酸天冬氨酸酶-1（caspase-1）和IL-1β蛋白高表达。　　经miRNAs基因芯片分析发现高果糖模型大鼠肝脏miR-200a表达水平显著低于正常组，这一结果也被qPCR验证。与正常细胞组比较，高果糖可下调肝细胞miR-200a表达水平(BRL-3A:4h;HepG2:8h)。与果糖模型动物与细胞对照组比较，姜黄素与别嘿呤醇可显著上调高果糖模型动物肝脏及肝细胞miR-200a表达水平。　　进一步使用miR-200a mimic或inhibitor转染以验证miR-200a与TXNIP可能存在的靶向关系。与阴性转染合并高果糖刺激组比较，miR-200a mimic下调肝细胞模型TXNIP、NLRP3、ASC、caspase-1与IL-1β蛋白水平(BRL-3A:12h;HepG2:48h)。与阴性转染合并高果糖刺激组比较，miR-200a inhibitor则进一步促进高果糖所诱导的肝细胞TXNIP蛋白高表达，同时也进一步上调NLRP3、ASC、caspase-1与IL-1β蛋白水平，从而加重肝细胞炎症反应(BRL-3A:12h;HepG2:48h)。提示高果糖所诱导miR-200a低表达可能介导了TXNIP/NLRP3炎症小体的激活，从而促进IL-1β产生诱导肝细胞炎症反应的发生。在miR-200amimic转染肝细胞上，与阴性转染合并高果糖刺激组比较，姜黄素与别嘌呤醇下调TXNIP、NLRP3、ASC、caspase-1与IL-1β蛋白水平(BRL-3A:12h;HepG2:48h)。在miR-200a inhibitor转染高果糖刺激肝细胞上，与miR-200a inhibitor转染高果糖刺激组比较，miR-200a inhibitor干扰姜黄素与别嘌呤醇对TXNIP/NLRP3炎症小体的激活与IL-1β产生的抑制作用(BRL-3A:12h;HepG2:48h)。这些研究结果提示，姜黄素与别嘌呤醇对高果糖所诱导的肝细胞TXNIP/NLRP3炎症小体激活的抑制作用可能部分依赖于miR-200a表达的上调。上述研究结果表明，高果糖所引起动物肝脏和肝细胞miR-200a低表达可能增加TXNIP表达，激活NLRP3炎症小体促进IL-1β产生而诱导肝脏炎症;姜黄素与别嘌呤醇可能通过上调模型动物肝脏和肝细胞miR-200a表达，降低TXNIP和NLRP3炎症小体的激活和减少IL-1β产生从而减轻肝脏炎症。　　与正常组比较，高果糖模型大鼠肝脏H2O2、以及超氧化物阴离子(O2-)和总ROS水平显著升高;超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)活性和谷胱甘肽(GSH)水平下降，并在体外肝细胞模型上获得证实，即H2O2、ROS和O2-水平显著升高、CAT活性降低(BRL-3A:4h;HepG2:8h)，进一步证实高果糖可诱导大鼠肝脏与肝细胞氧化应激的发生。与模型对照组比较，姜黄素与别嘌呤醇可显著降低模型动物肝脏H2O2、O2-及总ROS水平，并显著上调SOD、CAT活性与GSH水平;也可显著降低肝细胞模型总ROS、H2O2和O2-水平并上调CAT活性(BRL-3A:4h;HepG2:8h)。这些研究结果表明姜黄素与别嘌呤醇可抑制这些动物与细胞氧化应激。　　与高果糖刺激肝细胞比较，CAT抑制剂3-氨基-1，2，4-三氮唑(ATA)可加重高果糖刺激肝细胞CAT低活性与高H2O2水平(BRL-3A:4h;HepG2:8h)，进一步上调TXNIP蛋白水平，促进高果糖所导致肝细胞NLRP3炎症小体的激活与IL-1β产生(BRL-3A:12h;HepG2:48h)。与高果糖刺激肝细胞比较，ATA部分地抑制姜黄素与别嘌呤醇对高果糖所诱导的肝细胞低CAT活性、高H2O2(BRL-3A:4h;HepG2:8h)、高TXNIP水平，NLRP3炎症小体激活与IL-1β产生(BRL-3A:12h;HepG2:48h)的逆转作用。这些结果提示，高果糖摄入所引起高水平H2O2可能增加TXNIP蛋白水平并激活NLRP3炎症小体和IL-1β产生从而诱导肝细胞炎症。姜黄素与别嘌呤醇可抑制高果糖所诱导TXNIP/NLRP3炎症小体的激活，减少IL-1β从而减轻肝细胞炎症反应，可能是与其抗氧化活性及清除H2O2有关。此外，H2O2(50μM)可下调肝细胞miR-200a表达水平(BRL-3A:4h;HepG2:4h)，这一效应可被姜黄素与别嘌呤醇所逆转。　　本文小结:高果糖可能通过上调肝脏miR-29b与miR-34a表达而下调insig-1和Sirt1蛋白水平，使SREBP-1c相关胰岛素信号通路受损、脂合成与转运相关蛋白表达异常，从而造成肝脏脂质沉积;高果糖所引起高水平H2O2可能下调miR-200a表达而增加TXNIP蛋白水平和NLRP3炎症小体的激活，产生IL-1β而诱导肝脏炎症。紫檀茋可能通过下调miR-29b与miR-34a表达而上调insig-1和Sirt1蛋白水平，改善SREBP-1c相关胰岛素信号通路，调节脂质合成与转运相关蛋白，从而减轻模型动物肝脏和肝细胞脂质沉积。姜黄素则可能通过上调miR-200a表达以降低TXNIP并抑制NLRP3炎症小体的激活和IL-1β产生从而改善肝脏炎症，这一过程可能与其抗氧化效应有关。这些研究结果说明高果糖摄入引发肝脏胰岛素敏感性降低、氧化应激、炎症反应与脂质沉积新途径，并揭示紫檀茋、姜黄素肝保护新的分子作用机制，为其临床防治代谢综合征及其相关肝损伤等提供了实验基础。