【摘 要】
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有机阴离子转运多肽（OATP）是重要的介导药物及内源性物质跨膜转运的蛋白。OATP1B1是其重要的一员,OATP1B1转运的底物十分广泛,包括他汀类药物、抗肿瘤药物、降血糖药物等外源性物质,也包括胆汁酸、雌二醇-17-β-D-葡萄糖醛酸等内源性物质。临床研究表明OATP1B1在人群中呈现较高频率的基因多态性,且多态性可能会影响OATP1B1的转运功能,导致该类患者服药后的不良反应。我们构建了人群中
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有机阴离子转运多肽（OATP）是重要的介导药物及内源性物质跨膜转运的蛋白。OATP1B1是其重要的一员,OATP1B1转运的底物十分广泛,包括他汀类药物、抗肿瘤药物、降血糖药物等外源性物质,也包括胆汁酸、雌二醇-17-β-D-葡萄糖醛酸等内源性物质。临床研究表明OATP1B1在人群中呈现较高频率的基因多态性,且多态性可能会影响OATP1B1的转运功能,导致该类患者服药后的不良反应。我们构建了人群中突变频率较高的两种OATP1B1基因型:OATP1B1*5和OATP1B1*15,利用OATP1B1的底物黄芩苷和汉黄芩苷在体外进行了不同基因型OATP对其底物转运影响的研究。结果表明,OATP1B1*5和OATP1B1*15的突变都会在一定程度上降低其对黄芩苷和汉黄芩苷的转运能力。课题组前期利用CRISPR/Cas9技术构建了 Oatp1b2基因敲除小鼠,文献报道小鼠中Oatp1b2基因与人类OATP1B1和OATP1B3同源。在体外验证了 OATP1B1基因多态性对黄酮糖醛酸的转运影响后我们又进行了体内动力学实验探究小鼠体内Oatp1b2基因敲除对黄酮化合物代谢和转运的影响。对黄芩苷、汉黄芩苷在Slcolb2-/-及野生型小鼠体内进行药代动力学研究发现,黄芩苷在尾静脉和腹腔注射、汉黄芩苷在腹腔注射给药方式下,Slco1b2-/-小鼠血浆AUC显著高于野生型小鼠（分别为1.4倍、1.5倍和1.4倍）,而肝血比均降低。表明Slco1b2-/-小鼠由于Oatp1b2转运功能的缺失导致无法将底物转运进入肝脏从而增加了药物的血浆暴露量,与体外结果一致。三组动力学实验的肝脏结果趋势不一致,这可能是黄芩苷和汉黄芩苷在肝脏内存在复杂的代谢与转运机制以及肝肠循环导致。黄芩素会在体内进一步代谢生成其葡萄糖醛酸苷形式,因此我们设计了黄芩素的口服给药、尾静脉给药和腹腔注射给药三种给药方式更加全面的探究Oatp1b2基因敲除对黄芩素的代谢与转运的影响。尾静脉和口服给药黄芩素结果表明在小鼠体内黄芩素几乎全部被代谢为黄芩苷。Slcolb2-/-小鼠血浆中黄芩苷的AUC显著高于野生型小鼠（分别为1.4倍和2.2倍）,腹腔注射黄芩素Slco1b2-/-小鼠血浆中黄芩苷AUC高于野生型小鼠但不具有显著性。三组动力学实验表明给药黄芩素后Slco1b2-/-小鼠的黄芩苷肝血比均降低。表明Slco1b2-/-鼠由于缺乏Oatp1b2转运蛋白导致无法将黄芩素代谢生成的黄芩苷转运进入肝脏从而增加了黄芩苷的血浆暴露量,与之前三组体内动力学实验趋势一致。六组动力学实验较为全面的验证了 Oatp1b2基因敲除对黄酮糖醛酸转运的影响。综上,我们通过体外摄取实验验证了 OATP1B1基因多态性对黄酮糖醛酸的转运影响。通过不同的给药方式较为全面的探究了 Oatp1b2基因敲除对黄酮化合物的代谢和转运的影响。阐明了 OATP1B1在黄酮类药物体内药代动力学行为中的重要作用,为OATP1B1基因多态性患者的临床用药提供理论指导。
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