【摘 要】
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脊髓损伤（spinal cord injury,SCI）是一类严重的中枢神经系统损伤性疾病。脊髓损伤后会引起一系列的并发症,其中骨骼肌萎缩是最为常见的且尚无有效的治疗手段,严重影响患者的生活质量。目前临床已采用多种治疗方法,如手术、针灸、药物等,但均难以取得良好的疗效,亟待寻找一种新的治疗方法。目前各国学者一致认为干细胞治疗可以通过激活内源性肌肉干细胞,促进其增殖分化为肌细胞从而修复骨骼肌损伤。成
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脊髓损伤（spinal cord injury,SCI）是一类严重的中枢神经系统损伤性疾病。脊髓损伤后会引起一系列的并发症,其中骨骼肌萎缩是最为常见的且尚无有效的治疗手段,严重影响患者的生活质量。目前临床已采用多种治疗方法,如手术、针灸、药物等,但均难以取得良好的疗效,亟待寻找一种新的治疗方法。目前各国学者一致认为干细胞治疗可以通过激活内源性肌肉干细胞,促进其增殖分化为肌细胞从而修复骨骼肌损伤。成体肌肉组织的内源性肌肉干细胞又称为肌卫星细胞（muscle satellite cells,MSC）,MSC在各种因素的刺激下可以增殖分化成成熟的肌肉细胞或整合到受损的肌肉组织中,在骨骼肌的生长、修复、功能维持和组织再生中发挥重要作用。已有研究发现,蓓萨罗丁（bexarotene,Bex）可以通过激活维甲酸X受体α（retinoid X receptors,RXRα）促进成肌细胞增殖并分化融合形成肌管,另外Bex还被证实能够促进成肌分化抗原（myogenic differentiation antigen,MyoD）表达,诱导小鼠胚胎干细胞向肌源性细胞分化。因此本研究选择Bex药物,探究该药物是否能够在脊髓损伤后骨骼肌萎缩中促进MSC增殖分化以及其作用途径。本研究主要是通过倒置显微镜观察细胞在正常分化和经过Bex处理后分化的过程中细胞形态的主要变化;Western blot检测增殖分化相关蛋白在经过Bex处理后表达量的具体变化;实时荧光定量PCR（Quantitative Realtime PCR,qRT-PCR）检测增殖分化基因在经过Bex处理后mRNA的表达量的具体变化;建立脊髓半切动物模型,通过Western blot、实时荧光定量PCR、HE组织染色、免疫组织化学染色等实验进一步探讨Bex对脊髓损伤后的肌萎缩的治疗作用以及作用机制,为临床上通过Bex治疗脊髓损伤后的肌萎缩奠定良好的实验理论基础。研究结果如下:（1）通过倒置显微镜观察到刚传代的C2C12细胞呈球形或椭圆形,有折光性。在将增殖培养基更换为分化培养基后细胞形态开始变长并与相邻细胞融合形成肌管且随着时间推移肌管进一步变长变粗。（2）Western blot实验检测细胞中增殖分化相关蛋白的表达情况,结果显示,与未加Bex的对照组相比,经过Bex处理过后的细胞中胰岛素样生长因子-1受体（Insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R）、胰岛素样生长因子-2（Insulin-like growth factor-2,IGF-2）、MyoD的蛋白表达水平均呈现上升趋势;实时荧光定量PCR实验结果显示,与未加Bex的对照组相比,经过Bex处理过后的细胞中IGF-1R、IGF-2和MyoD的mRNA的表达水平上升。（3）在小鼠脊髓损伤半切模型中,Bex药物治疗增加了小鼠肌肉损伤后的恢复能力。小鼠体重无明显差异,但是相较于未进行Bex药物治疗的对照组,Bex药物治疗后的实验组中骨骼肌干湿重比增加;HE染色结果显示,经过药物处理后,损伤部位肌肉横截面积增加。免疫组织化学染色结果显示,药物处理的组织中肌细胞生成素（myogenin,MyoG）和MyoD的阳性表达明显上调。综上所述,Bex能够通过激活脊髓损伤后MSC中的RXRα,调控MyoG,MyoD的表达,促进MSC进行增殖分化并治疗脊髓损伤后骨骼肌萎缩,且这种调控可能与IGF-2的表达量升高有关。因此,Bex有望成为临床上治疗脊髓损伤后肌肉萎缩的新药物,本实验将为其应用在临床奠定良好的实验基础。
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