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背景假性甲状旁腺功能减退症(PHP)是以甲状旁腺素(PTH)抵抗为特征的一组高度异质性的代谢性疾病,主要病因是GNAS基因或其上游分子出现异常。根据靶器官对外源性PTH的反应异常在环磷酸腺苷(c AMP)产生之前或者之后,可以将PHP分为I型和II型。PHP-I型包括PHP-Ia、PHP-Ib和PHP-Ic三个亚型:PHP-Ia是由于GNAS基因的失活性突变所导致的,该型患者除PTH抵抗外还经常存在多种激素抵抗(促甲状腺激素、促性腺激素、促生长激素释放激素等),通常出现典型Albright遗传性骨营养不良症(AHO),体外检测刺激性G蛋白α亚单位(Gsα)活性减退;PHP-Ib是由GNAS基因上游另外4个外显子的甲基化异常所致,患者仅有PTH抵抗或轻度TSH抵抗,一般不出现AHO;PHP-Ic患者与PHP-Ia患者有相似的临床表现和生化结果的异常,包括AHO表型和多种激素的抵抗,但与PHP-Ia相比,体外检测Gsα活性正常。该类疾病的发病率较低,临床上容易出现漏诊和误诊,因此通过GNAS基因的相关检测结合患者的临床表现、实验室检查和分子生物学检查可以更好的帮助诊断和治疗。为了提高对PHP疾病的认识,本研究主要探讨了一例PHP患者及其家系的临床表现和分子遗传学分析。方法对1例确诊的PHP患者及其家系成员进行回顾性分析,分析他们的临床表现、实验室结果并结合基因和分子生物学检测,结合相关文献来探讨PHP疾病的临床表现、诊断分型等。对患者及其家系成员共4人进行外周血基因组DNA样本提取,行GNAS基因全外显子突变检测;采用甲基化特异性聚合酶链式反应(MSP)检测GNAS基因的三个差异性甲基化区域(DMR)的甲基化状态,通过基因测序确认。综合检测结果,从分子遗传学角度对该类疾病进行诊断分类和机制的探讨。结果1.本文结合临床表现和实验室检查结果确诊了1例假性甲状旁腺功能减退症的患者。该患者存在低钙血症、高磷血症、低钾血症、血清PTH升高,没有明显AHO表型,临床诊断为PHP-Ib型。该患者GNAS基因1-13号外显子突变检测未见致病突变,通过甲基化/非甲基化引物扩增三个DMR区域,提示A/B(也称1A)区域甲基化缺失,NESP55区域过甲基化。2.该患者的父母和妹妹体形均无明显异常,均无AHO表型,血钙、血磷和血清PTH水平正常。患者父母和妹妹的3个DMR区域甲基化检测未见明显异常。结合患者分子生物学检查结果、无阳性家族史且家系成员的相关检查未发现明显异常,诊断该例患者为散发性病例,即散发型PHP-Ib患者。3.该患者入院时血钾低,同步24h尿钾排泄增高,肾性失钾明确,血气提示PH值正常,血浆肾素浓度增高,PHP-Ib合并Bartter综合征不能除外,但Bartter综合征相关基因检测结果阴性,不支持合并Bartter综合征。结论本研究通过对1例“低钙合并低钾”患者的临床资料的全面分析,进一步运用分子生物学手段进行GNAS基因突变和表观遗传学修饰检测,结合家系成员的临床和基因特征确认患者符合散发型PHP-Ib特点;分子生物学手段对于PHP患者进一步的诊断和分型起到重要的作用。