胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病形成时的起始阶段。弄清胰岛素抵抗的机制是2型糖尿病防治的关键。胰岛素抵抗的形成受到多种因素影响,因此机制非常复杂,如今探究胰岛素抵抗的形成过程已经成为糖尿病研究领域的一个瓶颈。在之前的研究中,我们曾发现在胰岛β细胞中NR4A1可以通过降低MKK4（JNK的激酶）表达和增强MKP7（p-JNK的磷酸酶）的表达来减少由于细胞应激（内质网应激和氧化应激）所产生的JNK的活化。有文献报道,JNK在胰岛素抵抗过程发挥重要作用,且胰岛素受体底物1（IRS1）是JNK的靶向分子。而在脂肪和肌肉细胞中NR4A1能否通过减少JNK的活化减轻胰岛素抵抗的现象尚未得以证实。我们的实验结果表明,相较野生型小鼠,NR4A1敲除的小鼠表现出了一系列的代谢异常和胰岛素抵抗的表型,例如体重增加,体脂增加和胰岛素敏感性的降低。为了探寻其中的机制,我们在3T3L1脂肪前体细胞和C2C12成肌细胞中建立了过表达NR4A1的细胞系,经诱导可分化为相应的成熟脂肪细胞或肌肉细胞。体外实验结果显示:在过表达NR4A1的脂肪或肌肉细胞中,JNK活化的水平和IRS1在Ser307位点磷酸化水平明显降低;经胰岛素刺激后,NR4A1过表达的细胞中AKT活化的水平显著提高;提示NR4A1具有减轻胰岛素抵抗或提高胰岛素敏感性的功能。后来我们又证实了 IRS1（Ser307）的磷酸化与JNK的酶活性相关联。后续的结果说明,在脂肪细胞和肌肉细胞中NR4A1的过表达会导致cblb的表达上升和MKK4的表达下降。我们因此推断,在肌肉和脂肪细胞中,NR4A1通过cblb-MKK4-JNK通路来减少IRS1在Ser307位点的磷酸化水平以保护可利用的IRS1从而提高胰岛素敏感性。我们的动物实验也验证了这一结论。我们发现,野生型小鼠肌肉和脂肪组织中的NR4A1和cblb都有较高水平的表达,而NR4A1 KO小鼠因NR4A1表达的缺失导致其肌肉和脂肪中cblb表达的显著下调。后续的实验结果表明可诱导表达的NR4A1在肌肉和脂肪组织中可以通过下调JNK的活化水平以减少IRS1（Ser307）的磷酸化;相反,当缺乏NR4A1表达时,JNK的活化水平就会升高,导致IRS1（Ser307）磷酸化水平上升以至于减少了胰岛素信号通路中可以利用的IRS1,最终导致了胰岛素抵抗。我们研究的结论为胰岛素抵抗的发生提供了新的解释。