本文主要针对计算机辅助药物设计和计算毒理学中的几个重要问题进行了研究，包括抗癌药物设计、药物诱导毒性预测和化合物生态毒性预测三部分内容。　　论文第一章主要介绍了本文涉及到的药物设计基本概念和原理，如计算机辅助药物设计、分子对接、虚拟筛选等;同时，介绍了计算毒理学的基本原理和一般方法，包括化合物的表征、描述符的选择、模型构建及评价方法等，也对计算系统毒理学、药物安全性研究和生态毒理学研究背景进行了简单的介绍。　　癌症是严重危害人们健康的重大疾病，因此对于抗癌药物的研发显得尤为重要。在抗癌药物设计方面，我们主要针对癌症的两个关键靶标醌氧化还原酶1(NQO1)和Smoothened蛋白(SMO)进行了合理药物设计研究。　　论文的第二章介绍了靶向NQO1蛋白的抗癌药物设计。紫草素是一个具有抗癌活性的多靶标天然产物，我们首先采用分子对接技术，确定紫草素在2型丙酮酸激酶(PKM2)上的结合位点，并经点突变实验证实。进一步确定紫草素的抗癌靶标为NQO1后，以紫草素为先导化合物，采用合理药物设计方法基于NQO1结构对紫草素进行了结构优化研究，经合成得到近200个紫草素类似物。通过癌症细胞代谢测试，从中发现13个具有较好抗癌活性的紫草素类似物，可作为潜在的抗癌药物进行进一步的开发。　　论文的第三章，我们利用虚拟筛选技术进行了靶向SMO蛋白的抗癌药物设计。康唑类化合物是一类抗真菌药物，近年研究表明其具有抗癌活性，并且作用于SMO蛋白对野生型和耐药性突变型SMO蛋白均具有活性。因此，本研究首先筛选了含有超过2000个康唑类化合物的数据库，从中挑选了23个化合物针对SMO进行生物活性测试，得到了2个活性较好的化合物，为进一步发现具有SMO拮抗活性的康唑类似物打下了基础。　　药物安全性是药物研究的热点问题，而药物的肝脏毒性和心脏毒性是造成药物提前退市的主要原因之一，因此，我们针对药物诱导的两个主要靶器官毒性开展了预测研究。　　论文第四章，首先针对药物诱导肝毒性构建了一个含有1317个结构多样性化合物的肝毒性数据集。然后，从药物分子的化学结构出发，经过合理的描述符选择构建了高效的药物诱导肝毒性计算预测模型，并给出了药物诱导肝毒性的六个相关的警示子结构，作为药物中发现潜在肝毒性的结构警示。另一方面，通过整合开源的药物-副作用、药物-基因和疾病-基因关联信息，建立了一种新颖的计算系统毒理学方法去探索药物诱导肝毒性的分子机制。基于这三种不同的相互作用信息构建了药物、基因和肝脏疾病的三部网络，通过深入的网络分析和基于网络推理(NBI)算法预测，超过400个新的与药物诱导肝毒性相关的脱靶蛋白被推荐出来。进一步以HIV-1蛋白酶抑制剂和非甾体抗炎药(NSAIDs)为具体研究案例，发现CYP450s(CYP3A4、CYP2D6、CYP2C8)和ORM1在HIV-1蛋白酶抑制剂诱导的肝毒性中扮演重要的角色;而F2R、MDM2、NAT2、NR1I2、 PPARG和SULT1A1是潜在的NSAIDs诱导肝毒性的脱靶蛋白。我们的计算系统毒理学方法为探究化合物毒性的分子机制提供了新颖的视角。　　论文第五章主要针对心脏毒性相关的hERG阻滞性开展研究，利用收集的含有1570个化合物的hERG阻滞性数据集（利用膜片钳技术测试得到的IC50值），以四种常用的阈值划分hERG阻滞剂和非阻滞剂，分别基于13种分子描述符、五种常见的分子指纹、以及分子描述符结合分子指纹方法来表征分子，利用五种机器学习方法构建了一系列的二分类模型。结果发现每种阈值具有其最佳的分类方法，而hERG阻滞性的评估依赖于其阈值。对于hERG阻滞性的三个方面:数据质量、hERG阻滞性阈值和预测模型进行了系统地研究，同时识别出了hERG阻滞剂六个警示子结构，对化合物的hERG阻滞性的机制从结构上进行了解释。不仅实现了hERG阻滞性的高效预测，而且做出了结构警示。　　在生态毒理学研究中，我们利用计算毒理学方法对化合物的鸟类毒性和有机磷酸酯类(OPs)化合物的人体神经毒性进行了研究。论文第六章针对化合物的鸟类毒性，利用收集的包含17种鸟类8天饮食LC50值的663个多样性化合物的数据集，基于US EPA的毒性分类标准分析了数据集中三种主要的毒性化合物:有机氯化合物、有机磷酸酯类化合物和氨基甲酸酯类化合物对于不同鸟类的毒性机制。然后，对于标准测试物种野鸭和北美洲鹌鹑构建了化合物鸟类毒性的计算预测模型。结果发现我们数据集中的化合物的鸟类毒性无显著的物种差异，因此又构建了一个全局模型来对化合物不同鸟类的毒性进行预测，同时给出了鸟类毒性的警示子结构。此研究中，我们将化合物交叉参照方法用于化合物对不同鸟类毒性的研究，对化合物生态毒理学研究具有重要的指导意义。　　论文第七章针对OPs化合物诱导人体神经毒性的机制进行了系统的研究。基于OPs化学结构、基因、神经疾病及其相互关系的整合，利用构建的计算系统毒理学方法来探索OPs诱导产生人体神经毒性的分子机制。利用帕金森氏症(PD)作为案例分析，发现了21个与OPs诱导产生PD风险相关基因。我们的方法可用于阐明化合物对人体或环境的潜在毒性机制，从而为化合物环境风险评估提供新的研究思路。　　论文最后一章为全文总结。