【摘 要】
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RCOK已成为新药研发的重要靶标之一,包括ROCK1和ROCK2两个亚型蛋白。虽然它们高度同源性,但大量研究表明ROCK1和ROCK2有着显著的不同功效,发展抑制活性高、亚型选择性良好的ROCK2抑制剂将为大量疾病的治疗开辟新的道路。目前,关于ROCK抑制剂的研究报道已经有很多了,但大部分已报道的ROCK抑制剂不具有ROCK2/1亚型选择性。本论文根据ROCK2抑制剂SR3677作为先导化合物,通
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RCOK已成为新药研发的重要靶标之一,包括ROCK1和ROCK2两个亚型蛋白。虽然它们高度同源性,但大量研究表明ROCK1和ROCK2有着显著的不同功效,发展抑制活性高、亚型选择性良好的ROCK2抑制剂将为大量疾病的治疗开辟新的道路。目前,关于ROCK抑制剂的研究报道已经有很多了,但大部分已报道的ROCK抑制剂不具有ROCK2/1亚型选择性。本论文根据ROCK2抑制剂SR3677作为先导化合物,通过对化合物SR3677的底部铰链区、侧链区和疏水作用区进行结构修饰,设计并合成出了具有优良ROCK2/1亚型选择性的,高活性的吡啶-酰胺-苯并四氢吡喃基的ROCK2小分子抑制剂。在ROCK2/1亚型选择性的研究中,我们把候选化合物分别对接到ROCK1和ROCK2蛋白中来研究抑制剂活性（ROCK2/1亚型选择性）与化合物结构的关系,分子对接的结果表明ROCK2蛋白中的疏水口袋与化合物形成的疏水作用力对化合物的抑制活性和ROCK2/1亚型选择性起着关键作用,并通过动力学模拟验证了分子对接结果的可靠性。结合自由能计算的结果说明化合物（S）-7c与ROCK1和ROCK2形成复合物中范德华力(?Gvdw)的差异是引起ROCK2亚型选择性的重要原因。通过结合自由能分解来研究不同残基对ROCK2/1亚型选择性的贡献情况,我们发现了ROCK2蛋白中影响ROCK2/1亚型选择性的关键残基Lys121。以上研究从理论上阐明了ROCK2/1亚型选择性的产生原因,揭示了抑制剂结构与抑制ROCK2活性和ROCK2/1亚型选择性之间的关系。同时,在ROCK2小分子抑制剂的合成过程中,我们通过成盐与重结晶等过程实现了光学纯苯并四氢吡喃砌块克级规模的制备。
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