【摘 要】
：
艾滋病（AIDS）即获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiency syndrome）,是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所致的一种全球性流行疾病。从1983年HIV在美国首次发现以来艾滋病已成为严重威胁世界人民健康的重大疾病之一。HIV-1病毒复制主要通过吸附、融合、逆转录、整合、转录和翻译、组装与释放等过程来完成,阻止其中任何一个环节都可以抑制病毒的复制传播,其中HI
论文部分内容阅读
艾滋病（AIDS）即获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiency syndrome）,是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所致的一种全球性流行疾病。从1983年HIV在美国首次发现以来艾滋病已成为严重威胁世界人民健康的重大疾病之一。HIV-1病毒复制主要通过吸附、融合、逆转录、整合、转录和翻译、组装与释放等过程来完成,阻止其中任何一个环节都可以抑制病毒的复制传播,其中HIV-1逆转录酶（RT）因其在病毒RNA向DNA转录的关键作用,一直是HIV药物研究的重要靶标。逆转录酶抑制剂主要包括核苷类（NRTIs）和非核苷类（NNRTIs）,NRTIs在治疗过程中有较大的毒副作用,易产生耐药性。相较于NRTIs而言,NNRTIs有着低毒、高效、结构多样性等特点成为抗HTV药物研究的热点。本课题组长期从事DABOs类NNRTIs的研究,在前期研究中通过对嘧啶酮的C-2、C-5、C-6位进行结构修饰,得到了一系列高效低毒的抗HIV化合物,其中活性最好的化合物DB02可在纳摩尔范围内抑制HIV的复制,同时细胞毒性很低。但由于DB02结构中疏水性基团较多,其水溶性差,生物利用度很低,影响了成药性。本论文基于DB02类似化合物与RT的作用机理、结合DABOs类NNRTIs的构效特征,在保留DB02的药效团的基础上,采用生物电子等排体、引入亲水性基团等方法对C-2位进行结构修饰,得到了 4-（2-（（4-（环己甲基）-5-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基）硫基）乙酰基）苯基氨基酸酯类化合物与5-烷基-6-苯基甲基-2-取代基氮嘧啶酮类化合物,以期在保留抗HIV活性和较低毒性的基础上改善该类化合物的水溶性和生物利用度,旨在获得成药性更优的新一类NNRTIs。首先4-（2-溴乙酰基）-N-叔丁氧羰基氨基酸酯是以各种氨基酸与对羟基溴代苯乙酮在DCC/DMAP体系下进行脱水缩合得到。中间体β-酮酯则采用Clay合成法合成,β-酮酯与硫脲在醇钠作用下缩合关环得到2-硫嘧啶酮,再与4-（2-溴乙酰基）-N-叔丁氧羰基氨基酸酯以K2CO3为催化剂反应,再在HCl气体作用下得到4-（2-（（4-（环己甲基）-5-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基）硫基）乙酰基）苯基氨基酸酯的盐酸盐类目标产物,NaHCO3作用下脱去盐酸得到4-（2-（（4-（环己甲基）-5-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基）硫基）乙酰基）苯基氨基酸酯系列目标产物。另一类目标化合物则以5-烷基-6-苯基甲基硫嘧啶酮为原料与CH3I在K2CO3作用下得到2-硫甲基嘧啶酮,再用（Boc）2O保护嘧啶环N-3位的NH,然后用m-CPBA氧化C-2位的硫甲基成易离去的甲磺酰基,最后与取代伯胺反应得到5-烷基-6-苯基甲基-2-取代基氮嘧啶酮类目标化合物。本论文合成化合物45个,其中27个为未见文献报道的目标新化合物,所有化合物均采用1H NMR、13C NMR、FT-IR和HRMS进行结构表征。采用C8166细胞对S-DABOs和N-DACOs类化合物进行体外抗HIV细胞活性和毒性测定实验,发现这两类化合物具有明显的抗HIV活性（EC50值普遍在μM级别）,且细胞毒性较小（CC50普遍大于100）,治疗指数大部分大于100,其中活性最好的I14（EC50=0.04μM,CC50=586.50μM,SI=16702）,该研究结果进一步丰富了抗HIV药物候选化合物的结构。
其他文献
本学位论文研究了周期力对随机系统的调控问题。首先对周期力对随机系统的研究状况和研究意义进行了综述;其次,对周期力作用下随机动力学系统的研究方法做了介绍。紧接着研究了周期力对惯性布朗马达动力学行为的影响,最后研究了周期力对Logistic系统亚稳态稳定性的影响,具体的研究结果总结如下:在“研究周期力对惯性布朗马达动力学行为的影响”这一部分中,通过两个谐波分量的振荡信号,在惯性布朗马达观察到相对高温度
杜鹃花是杜鹃花科（Ericaceae）杜鹃花属（Rhododendron）的世界著名观赏植物。干旱是杜鹃花在园林应用中遭受的主要环境障碍,但目前杜鹃花适应干旱的研究不足,尤其是对干旱胁迫响应的分子机理研究尚属空白。本论文以分布广泛、耐旱性极强的马缨杜鹃（R.delavayi Franch.）为材料,分析干旱及复水过程中的形态结构、生理生化物质和气体交换特性的变化,了解马缨杜鹃适应干旱的生理机制;同
超新星遗迹是恒星在演化末期经历一场灾难性爆炸之后的产物。超新星在爆发期间会抛射包层物质并将超过1051尔格的能量以动能的形式释放到星际空间中,这些抛射物质以超声速在星际空间传播,随之产生的激波会快速扫过周围星际介质,将其压缩并加热至高温,从而产生热辐射。此外,激波还能够加速粒子到极高能量并伴随着非热辐射的产生,因此超新星遗迹是银河宇宙线可能的起源地点。近年来,多波段观测不仅证实了超新星遗迹能加速宇
如今,随着计算机技术的迅速发展和移动设备的广泛普及,在线社交网络已经取代传统的传播媒体,成为信息传播和扩散的主要平台。特别近几年来,在线社交网络的用户规模爆炸式增长,信息可以通过在线的社交网络以迅雷不及掩耳的速度传遍世界的各个角落。社交网络中信息的传播往往给人民日常生活、社会经济以及国家安全带来巨大影响。而在线社交网络中的每个节点都可以作为传播发起的源节点。当传播发生时却难以监测整个网络,也无法预
水甘草碱（Tabersonine）又名柳叶水甘草碱或它波宁。属于夹竹桃科白坚木属单萜类吲哚生物碱家族,这一类的吲哚生物碱具有250多个不同的家族成员。水甘草碱于1954年首次被Le Men课题组从夹竹桃科植物柳叶水甘草叶中分离得到,被认为是长春质碱（Catharanthine）、文多灵（Vindoline）、长春胺（vincamine）的生物合成的中间体。长春质碱和文多灵是溶瘤细胞的二聚吲哚生物碱
随着我国老龄人口的高速化和高龄化,老龄化带来的人口负债将不断显现出来。随着农村空巢化问题严重,家庭养老功能的弱化,农村地区的老龄化问题也将不断得到社会关注。为解决我国医养分离的问题,我国大力推行医养结合养老模式。我国作为一个多民族融合的国家,少数民族人口虽少,但却存在大量少数民族聚居区。在少数民族地区推行医养结合养老模式,势必要结合当地的经济特征和独特的民族文化特征。攀枝花仁和区大龙潭彝族乡作为攀
中国人民抗日战争对中国人民来说是一段不可忘却的记忆,是中国人民反抗日本侵略的正义战争和民族团结的象征。美国作为这场战争的主要参战国和中国的盟友,其主流报纸对中国人民抗日战争定有一定关注。出于一些复杂的历史、社会和政治因素,美国主流媒体在构建中国人民抗日战争的形象时不可避免地会掺杂主观态度和意识形态,影响着美国乃至整个世界对这场战争的正确认识。为了探究当代美国主流报纸中的中国抗战形象构建及隐藏的意识
丙型病毒性肝炎是以肝脏为主要靶器官,由丙型肝炎病毒（HCV）所致的一种全球性分布的肝脏炎症性疾病,HCV严重的威胁着人类的健康和生命,现已成为全球性的健康问题。NS5B聚合酶是HCV基因组复制的关键酶,由于人类细胞不表达与NS5B RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）功能相同的酶,这使针对NS5B RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂具有良好的选择性,在阻断HCV复制时不会产生其它副作用,从而成为抗HC
背景:焦虑障碍是一种复杂且常见的情绪障碍,发病率高并给社会带来了沉重的负担。其致病机制目前尚不清楚,目前临床上治疗焦虑障碍的药物存在着一定的缺陷如起效慢、副作用强,因此找到起效快且安全的焦虑障碍治疗药物是目前比较迫切的事情。焦虑障碍的患病与神经免疫调节紊乱相关,而虫草素具有免疫调节的作用,因此本研究旨在讨论虫草素是否能够通过免疫调节的作用达到抗焦虑的效果。方法:本研究以雄性CD-1小鼠为实验对象,
目的:随着现代社会压力的增大,抑郁症发病率呈现逐年递增趋势。目前临床治疗抑郁症的药物以五羟色胺抑制剂为主,但起效慢且副作用大。因此,开发出快速起效、副作用小的抗抑郁药有重要意义。灵芝是一种中药材,有提高免疫力、抗炎症、抗肿瘤、抑制细胞组织胺释放、增强消化系统各器官机能等作用。研究表明,谷氨酸相关的信号通路在抑郁症发病机制中起着重要作用。本研究对灵芝酸A抗抑郁效果进行检测,并探究其抗抑郁作用可能的分