【摘 要】
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前列腺癌作为全球男性第二高发的癌症,已经严重威胁着男性的健康。截止到2020年,其新发病例占全世界癌症新发病例的7.3%,位列第三位。新发死亡病例所占比例也高达3.8%,位列第八位。尽管前列腺癌患者对抗雄激素治疗具有良好的反应,但大部分前列腺癌患者最终会因癌症的转移和复发而死亡。因此,探讨可用于转移性前列腺癌治疗的化疗药物对于延缓前列腺癌患者的生命周期具有重要的意义。蛋白酶体抑制剂作为一种新型的抗
【基金项目】
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国家自然科学基金（基金编号No.81872439,82172582）；
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前列腺癌作为全球男性第二高发的癌症,已经严重威胁着男性的健康。截止到2020年,其新发病例占全世界癌症新发病例的7.3%,位列第三位。新发死亡病例所占比例也高达3.8%,位列第八位。尽管前列腺癌患者对抗雄激素治疗具有良好的反应,但大部分前列腺癌患者最终会因癌症的转移和复发而死亡。因此,探讨可用于转移性前列腺癌治疗的化疗药物对于延缓前列腺癌患者的生命周期具有重要的意义。蛋白酶体抑制剂作为一种新型的抗肿瘤药物因其在临床上具有良好的耐受性、副作用范围有限以及对肿瘤细胞的杀伤作用的同时对正常体细胞的伤害较小等特点在恶性血液病的治疗上得到广泛应用。然而,该类新型抗肿瘤药物对于包括前列腺癌在内的实体肿瘤的临床治疗效果并不十分理想。以往的研究多集中于对蛋白酶体抑制剂作用的蛋白靶点的分析,本研究的前期结果显示,蛋白酶体抑制剂广泛影响micro RNA（miRNA）的表达。蛋白酶体抑制剂作用于前列腺癌细胞能够显著下调miR-33b-3p的表达。而蛋白酶体抑制剂在多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）细胞中引起miR-33b表达上调,多种研究显示miR-33b作为肿瘤抑制基因发挥作用,因此,我们推测,miR-33b-3p在前列腺癌中可能是抑癌基因,蛋白酶体抑制剂在前列腺癌细胞引起该抑癌基因的表达下调可能与其不良的临床疗效有关。首先,本研究明确了miR-33b双臂在正常前列腺组织和前列腺癌细胞中的表达水平,发现无论在正常前列腺组织或前列腺癌细胞中,miR-33b双臂的表达以miR-33b-3p为主。与癌旁正常的前列腺组织相比,前列腺癌组织中miR-33b-3p的表达水平明显降低。通过TCGA数据库分析发现,低表达miR-33b-3p的前列腺癌患者预后较差。随后对前期miRNA芯片结果进行验证,明确蛋白酶体抑制剂硼替佐米能够抑制miR-33b-3p的表达。与之相反,多西紫杉醇作为临床最为常用的治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的化疗药物能够显著上调miR-33b-3p的表达,提示硼替佐米治疗前列腺癌效果不佳可能与miR-33b-3p表达下调有关。随后,本论文通过体外细胞模型和体内动物实验对miR-33b-3p在前列腺癌中所发挥的生物学功能进行研究。体外实验结果表明,miR-33b-3p具有抑制前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的作用。利用体内裸鼠转移模型观察到肺脏、肝脏以及淋巴结这些远端组织中转移灶的存在;而miR-33b-3p过表达则明显抑制转移灶的形成,故体内实验进一步在证明miR-33b-3p对前列腺癌转移的抑制作用。另外,利用RNA测序分析发现miR-33b-3p可能调控前列腺癌细胞在转移部位的归巢和生长的广泛途径。证明miR-33b-3p对前列腺癌细胞的转移具有重要的调控作用鉴于蛋白酶体抑制剂在前列腺癌下调抑癌基因miR-33b-3p的表达,本论文探讨了miR-33b-3p过表达对硼替佐米的增敏作用。通过Transwell小室证实,高表达miR-33b-3p能够提高硼替佐米对于前列腺癌细胞侵袭能力的抑制。在裸鼠转移瘤模型中也发现硼替佐米单独处理组小鼠的肺脏中存在明显的转移灶（4/5）;而过表达miR-33b-3p联合硼替佐米处理组中肺脏转移灶的小鼠数量显著降低（2/5）,表明硼替佐米对于前列腺癌治疗的不佳效果其下调miR-33b-3p有关。利用生物信息学预测网站对miR-33b-3p的靶基因进行预测,结果显示,在15个候选靶基因中,DOCK4因其在正常前列腺组织与肿瘤组织对比的表达差异最为明显而被选作miR-33b-3p的候选靶基因。另外,研究还发现miR-33b-3p能够直接靶向DOCK4,抑制DOCK4的m RNA和蛋白表达,裸鼠转移瘤模型也证实miR-33b-3p能够抑制DOCK4的表达。随后通过回复实验确认,miR-33b-3p过表达引起前列腺癌细胞的转移抑制,该作用因DOCK4过表达被降低,表明miR-33b-3p能够通过靶向抑制DOCK4从而调控前列腺癌细胞的转移。综上所述,本研究发现了miR-33b-3p在前列腺癌中表达下调与肿瘤患者不良预后的相关性,研究还揭示了miR-33b-3p抑制前列腺癌细胞转移的重要机制,而具有转移抑制能力的miR-33b-3p也能够增强硼替佐米治疗前列腺癌的效果。这些结果不仅加深了人们对抑癌基因miR-33b-3p在前列腺癌中的生物学效应的理解,也为转移性前列腺癌的低疗效提供了一个新的治疗策略和线索。
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