【摘 要】
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目的基于STAT3信号通路研究姜黄素对糖尿病大鼠视网膜早期改变的保护作用及其可能机制。方法1.共51只大鼠,随机抽取10只大鼠设为正常对照组（CON组）,余41只采用STZ溶液腹腔注射联合高脂高糖饲料喂养构建DM大鼠模型,将成模后的大鼠随机分为糖尿病对照组（DM组）、早期姜黄素干预组（Cur1组）、晚期姜黄素干预组（Cur2组）,每组各13只。2.配制羧甲基纤维素-姜黄素（200mg/kg·d）混
【基金项目】
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苏州大学附属第二医院博士、留学归国人员预研项目,SDFEYBS19032； 苏州大学附属第二医院博士、留学归国人员预研项目-人才引进SDFEYBS19143； 苏州大学附属第二医院优势学科群项目基金,XKQ2015002；
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目的基于STAT3信号通路研究姜黄素对糖尿病大鼠视网膜早期改变的保护作用及其可能机制。方法1.共51只大鼠,随机抽取10只大鼠设为正常对照组（CON组）,余41只采用STZ溶液腹腔注射联合高脂高糖饲料喂养构建DM大鼠模型,将成模后的大鼠随机分为糖尿病对照组（DM组）、早期姜黄素干预组（Cur1组）、晚期姜黄素干预组（Cur2组）,每组各13只。2.配制羧甲基纤维素-姜黄素（200mg/kg·d）混悬液,Cur1组大鼠于成模后次日起开始灌胃干预;Cur2组大鼠于成模后4周起开始灌胃干预;CON组及DM组同时予以同体积羧甲基纤维素溶液灌胃干预,持续周期为8周。3.于每周同一时间检测各组大鼠一般情况、血糖、体重等指标变化情况。4.取各组大鼠视网膜组织行消化血管铺片、HE染色及免疫组化染色实验,观察对比视网膜组织形态学变化,并观测STAT3、NF-κB、Bax、Bcl2、caspase-3在视网膜中的表达程度与表达部位。5.行蛋白质免疫印迹试验（western-blot）、实时定量基因扩增荧光检测系统（q-PCR）检测上述各目的分子的蛋白及mRNA表达水平。6.数据均以平均数±标准差（x±s）来表示,采用SPSS22.0进行统计学分析处理,总体间采用单因素方差分析,组间比较采用Bonferroni检验,以P＜0.05记为具有统计学意义。结果1.CON组大鼠精神状态、活动情况良好,饮食、大小便正常,毛发柔顺具有光泽,DM组、Cur1组、Cur2组大鼠均不同程度出现多饮、多食、多尿、消瘦等典型糖尿病症状,厌动,嗜睡,毛发出现杂乱、易脱落及光泽黯淡,两组姜黄素干预组较糖尿病组症状有所改善。2.造模前各组大鼠血糖值无统计学差异（P＞0.05）。造模后直至实验终点,CON组大鼠血糖值一直在正常范围内波动,DM组、Cur1组、Cur2组大鼠血糖始终高于16.7mmol/L,与CON组相比具有统计学意义（P＜0.05）;6w时,糖尿病+姜黄素治疗组大鼠血糖值与DM组大鼠血糖值对比出现下降趋势,但组间差异不具有统计学意义;8w时,Cur1组血糖值较DM组、Cur2组出现下降（P＜0.05）。3.造模前各组大鼠体重无统计学差异（P＞0.05）。成模后1w起至实验终点,CON组大鼠体重始终高于三组造模组（P＜0.05）;4w起,糖尿病+姜黄素治疗组大鼠体重与DM组大鼠体重值对比出现上升趋势,Cur1组与DM组、Cur2组间差异具有统计学意义（P＜0.05）;Cur2组与DM组间无差异（P＞0.05）。4.视网膜消化血管铺片显示CON组大鼠视网膜血管网结构清晰,主干及分支血管走行正常,分布均匀,毛细血管周细胞、内皮细胞形态正常;三组造模组大鼠视网膜组织均表现出不同程度糖尿病视网膜病变改变:DM组大鼠视网膜血管网出现扭曲、襻结成团,主干及各分支血管出现僵直、扭曲,毛细血管局部出现狭窄、闭锁,周细胞及内皮细胞出现形态改变、凋亡;受姜黄素干预的两组大鼠视网膜病变情况出现不同程度改善。5.视网膜HE染色示CON组大鼠视网膜结构清晰,神经节细胞细胞边界清晰,大小均一,核深染;三组造模组大鼠视网膜均出现不同程度层间结构改变、细胞凋亡,两组姜黄素干预组较DM组有所改善;CON组大鼠视网膜神经节细胞密度高于DM组、Cur2组（P＜0.05）,与Cur1组间无明显差异（P=0.24）;Cur1组高于DM组、Cur2组（P＜0.05）;视网膜全层厚度:CON组高于DM组、Cur1组、Cur2组（P＜0.05）;Cur1组及Cur2组高于DM组（P＜0.05）,Cur1组与Cur2组间未见明显差异（P=0.46）。6.免疫组化染色:在四组大鼠视网膜组织中的神经纤维层、神经节细胞层及内、外核层中均可见STAT3、NF-KB、Bax染色阳性细胞。DM组上述分子吸光度值较CON组升高,两组姜黄素干预组各分子吸光度值较糖尿病对照组下降;Bcl-2主要见于视网膜神经纤维层及内核层中,DM组吸光度值较正常对照组下降,Cur1组Bcl-2吸光度值较糖尿病对照组明显增强。7.western-blot 结果:STAT3、p-STAT3、NF-κB、p-NF-κB、Bax、caspase-3 在 CON组中可见少量表达,DM组中蛋白表达量增加明显,两组姜黄素干预组中表达量有所下降,Cur1组明显下降。Bcl2蛋白在DM组少量表达,Cur1组表达量较DM组增加（P＜0.05）,Cur2组与DM组间差异不显著（P＞0.05）。8.q-PCR 结果:STAT3、NF-κB、Bax、caspase-3 在 DM 组中 mRNA 表达量较 CON组升高,两组姜黄素干预组中表达量有下降趋势,其中Cur1组较DM组表达量明显下降（P＜0.05）;DM组Bcl2mRNA相对表达量较CON组下降（P＜0.05）,Cur1组表达量较DM组升高（P＜0.05）。结论姜黄素对STZ联合高糖高脂饲料诱导的糖尿病模型大鼠视网膜组织中的STAT3信号通路具有调控作用,可能通过抑制NF-κB的转录表达,继而上调下游Bcl2表达,下调Bax、caspase-3表达,对糖尿病大鼠的视网膜早期改变起到保护作用。
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