【摘 要】
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内吗啡肽-2（endomorphin-2,EM-2）是哺乳动物体内广泛存在的μ-阿片受体的内源性配体,具有高亲和力和高选择性。EM-2通过与阿片受体结合在体内具有多种生理活性,包括调节心脑血管系统、消化系统、食欲和情绪等,此外,EM-2在外周神经系统和中枢神经系统具有高效的镇痛活性。相比于吗啡等传统镇痛药物,EM-2具有更高的镇痛活性和更低的副作用,然而,EM-2作为天然肽类药物,还具有相应的局限
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内吗啡肽-2（endomorphin-2,EM-2）是哺乳动物体内广泛存在的μ-阿片受体的内源性配体,具有高亲和力和高选择性。EM-2通过与阿片受体结合在体内具有多种生理活性,包括调节心脑血管系统、消化系统、食欲和情绪等,此外,EM-2在外周神经系统和中枢神经系统具有高效的镇痛活性。相比于吗啡等传统镇痛药物,EM-2具有更高的镇痛活性和更低的副作用,然而,EM-2作为天然肽类药物,还具有相应的局限性,例如酶解稳定性差、不易通过血脑屏障、缺乏口服活性等。近年来,研究主要集中在内吗啡肽的修饰改造,以期能够克服其固有缺点,早日应用于临床治疗。本论文通过对EM-2（Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2）的C末端进行酰胺甲基化修饰得到类似物EM-2-NHCH3和EM-2-N（CH3）2,通过热辐射刺激和机械纤维刺激研究EM-2及其类似物在脊髓水平的镇痛活性、急性耐受和镇痛作用机制。首先,通过热辐射缩爪实验测得药物的镇痛效果,EM-2及其类似物都表现出明显的镇痛活性,其中EM-2-NHCH3的镇痛效果与母肽EM-2相当。其次,进行急性耐受性评估实验,结果表明经酰胺甲基化修饰的类似物耐受副作用显著低于EM-2。此外,利用不同阿片受体拮抗剂验证EM-2及其类似物的镇痛作用机制,结果表明EM-2及其类似物主要通过与μ-阿片受体结合发挥镇痛作用,包括μ1-阿片受体和μ2-阿片受体两种亚型,说明对EM-2的C末端进行酰胺甲基化修饰并未改变其镇痛作用机制。通过坐骨神经部分损伤（spared nerve injury,SNI）稳定建立神经病理性疼痛模型,利用完全弗氏佐剂（complete freund’s adjuvant,CFA）诱导的炎症性疼痛模型,进一步探究EM-2及其类似物的抗神经病理性疼痛和抗炎症性痛的镇痛活性。在SNI模型中,EM-2及其类似物都表现出显著的抗神经病理性疼痛活性,其中EM-2-NHCH3的抗神经痛活性明显高于母肽EM-2,EM-2-N（CH3）2的抗神经痛活性于EM-2相当,结果表明酰胺甲基化修饰可能有利于增强EM-2的抗神经病理性疼痛的镇痛效果。在CFA模型中,三种药物都表现出显著的抗炎症性疼痛活性,其中EM-2-NHCH3的抗炎症性痛活性高于EM-2,EM-2-N（CH3）2的抗炎症性痛活性与EM-2相当,结果表明酰胺甲基化修饰可能有利于提升EM-2的抗炎症痛活性。通过对本论文实验结果分析发现,EM-2的C末端酰胺甲基化修饰可能有利于增强其抗神经病理性疼痛和抗炎症性痛的镇痛活性,并显著降低其镇痛耐受副作用。本论文为EM-2的结构改造提供了重要的实验数据,为高效的内吗啡肽药物开发和临床应用提供了有效科学依据。
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