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该文通过酶促动力学分析,观察特异性CYP450抑制剂在体外对氯丙咪嗪(CIM)N-去甲基代谢的作用以及氯丙咪嗪去甲基代谢与S-美芬妥因4-羟化代谢的相关性研究,阐明了参与氯丙咪嗪N-去甲基代谢的CYP450的种类、性质及其在代谢中的作用.酶促动力学分析采用1-300μM之间14个浓度的CIM以及4个成人肝微粒体,结果用底物浓度对产物生成速率作图和Eadie-Hofstee作图法分析,并将数据用Fig perfect软件进行拟合.Eadie-Hofstee图形为乙状曲线,底物浓度及产物生成速率的数据符合两酶模型,包括具有Michaelis-Menten动力学特征的高亲和力酶及具有底特物别构激活特性的低亲和力酶.抑制实验首先采用4例人肝微粒体,1-300μM之间14个浓度的CIM,30μM的CYP1A2特异性抑制剂呋喃茶碱(furafylline,FUR)及50μM的CYP3A4特异性抑制剂三乙酰竹桃霉素(triacetyloleandomycin,TAO),所得数据与未加抑制剂相比,去甲氧丙咪嗪(DCIM)的生成速度明显减低并且相应的Eadie-Hofstee图中的乙状形状几乎消失,随着底物浓度的加大,1μM-40μM的CIM生成DCIM被抑制的程度由12.28%增加至61.61%.然后采用其中的2例人肝微粒体,6μM-200μM之间8个浓度的CIM,30μM FUR,并将TAO的浓度增大到100μM,其结果与加入30μM FUR及50μM TAO的数据相比,发现低浓度CIM(<20μM)生成DCIM的速率无明显变化,但高浓度CIM(>40μM)生成DCIM被抑制程度却明显加大.实验结果表明CYP1A2及CYP3A4均参与CIM的去甲基代谢,并且CYP1A2在低浓度CIM去甲代谢中起主要作用,而CYP3A4因其底物激活特性主要在高浓度CIM在去甲代谢中起主要作用.