灯盏花乙素苷元衍生物设计、合成与生物活性研究

来源 :昆明医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:totti_sqh
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[目 的]灯盏花乙素是从菊科植物灯盏细辛中提取出的有明确药理活性的化合物,临床上主要用于缺血性心脑血管疾病的治疗。灯盏花乙素制剂疗效确切,毒副作用小。但是灯盏花乙素存在溶解度差和稳定性差,生物利用度低、脑分布低、活性弱等缺陷。针对灯盏花乙素存在的理化性质问题,我们基于已有的构效关系,对灯盏花乙素苷元展开有针对性的结构修饰,希望获得理化性质、生物利用度和活性等成药性优于灯盏花乙素苷元的候选药物。[方法]基于课题组前期工作的基础,本论文对灯盏花乙素苷元的A环和C环进行了结构优化,设计并合成了 A、B两个系列化合物。A系列结构优化针对的是课题组之前合成的对心肌细胞有较好保护作用的WSC-B系列化合物,利用药物拼合原理,在保留化合物WSC-B环4’位氟和三氟甲基的同时,与A环6位通过亲核取代反应引入不同的脂肪胺或脂环胺基团,以期能提高化合物的水溶性及其生物利用度。B系列化合物结构优化集中在灯盏花乙素苷元C环1位。在保留灯盏花乙素苷元羰基和酚羟基这些有活性的药效团同时,对没有活性的1位进行结构修饰。[结果]一共合成了 A、B两个系列16个新化合物。体外活性结果显示,A系列化合物中HGF-A-9、HGF-A-11和B系列化合物中HGF-B-1、HGF-B-2、HGF-B-4的抗血小板凝聚作用明显优于原药灯盏花乙素苷元和WSC-B系列化合物。[结论]通过对灯盏花乙素构效关系的分析,设计合成了一系列化合物。经过体外活性测试发现了五个活性较好的衍生物,特别是HGF-A-9和HGF-B-2,对collagen诱导的血小板凝聚表现出全部抑制。这5个灯盏花乙素苷元衍生物值得进一步评价。
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