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研究目的：
探讨表观遗传调节子基因(epigenetic regulator)TET2、ASXL1、EZH2与骨髓增生异常综合征(MDS)的关系。
研究方法：
对153例MDS患者按2008年WHO诊断分型标准进行回顾性诊断，随访患者判定预后，对使用去甲基化药物地西他滨(Decitabine)治疗的患者评价疗效。应用直接测序法检测表观遗传调节子基因TET2第3～11外显子、ASXL1第12外显子、EZH2第2～20外显子突变状态，克隆后测序鉴定突变类型。比较TET2、ASXL1、EZH2突变患者与野生型患者的临床及实验室特征。
结果：
153例MDS患者中共发现35例(22.9％)TET2基因突变,33例(21.6%)ASXL1基因突变及8例(5.2%) EZH2基因突变患者。其中9例有ASXL1和TET2共突变,3例有ASXL1和EZH2共突变，1例有EZH2和TET2共突变。ASXL1、EZH2突变患者中分别有2例和1例患者存在有两处突变，TET2突变患者中有3例同时存在两处突变，1例存在三处突变。ASXL1、EZH2突变均为杂合突变，TET2突变患者中有两例患者为纯和突变。三种基因突变类型均包括移码突变、错义突变、无义突变，ASXL1基因以移码突变为主，TET2基因以错义突变为主。
TET2突变患者IL-4浓度高于野生型患者(P=0.004)。ASXL1突变患者外周血细胞计数中网织红细胞绝对值较高(P=0.017)，平均红细胞体积(MCV)较低(P=0.000)；血清VitB12水平较高(P=0.020)；骨髓细胞化学中PAS阳性率较高(P=0.005)；干／祖细胞培养中红系爆式集落(BFU-E)、红系祖细胞集落(CFU-E)、粒．单核祖细胞集落(CFU-GM)数量均较野生型患者高(P值分别为0.049、0.011、0.006);T细胞亚群中CD3+T细胞比例、CD3+CD8+T细胞比例均较高（P值分别为0.011和0.049）。EZH2基因在IPSS预后积分系统中较低危组（Low/Int-1）突变率2.2%（2/93），较高危组(Int-2/High)突变率11.1%(6/54)，差异有统计学意义(P=0.021)。EZH2在染色体核型良好(good)组无突变患者(0)，中间（intermediate）组突变率10.3%(4/39)，不良(poor)组突变率17.6%(3/17),突变率在各组间有明显差异(P=0.001)，EZH2突变和不良染色体核型相关。EZH2突变患者外周血细胞计数中网织红细胞绝对值(Ret)较野生型患者低(P=0.040)；细胞因IL-2浓度较高(P=0.004)；有核红PAS阳性率及阳性指数均较高(P值分别为0.001和0.008)。
144例有完整随访资料的MDS患者中有23例患者转化为白血病(16.0%)，其中急性髓系白血病(AML)-M212例，AML-M59例，AML-M62例。EZH2突变患者中位无白血病生存期18月，95%CI(11～24)个月，EZH2野生型患者中位无白血病生存期108月，95%CI(94～122)个月，差异有统计学意义(P=0.030)，多因素分析中，仅IPSS分组为向白血病转化的独立预后因素(P=0.008)。TET2、ASXL1对向白血病转化无影响。TET2突变患者中位生存期(OS)66月，95%CI(29～103)个月，TET2野生型患者中位生存期40个月，95%CI(6-73)个月，两组比较有统计学差异(P=0.041)，多因素分析中IPSS预后分组和是否合并骨髓纤维化为独立预后因素（P值分别为0.019和0.047）。ASXL1、EZH2突变对总体生存均无影响。
21例使用去甲基化药物地西他滨治疗患者中RCUD-RA1例，RARS1例，RCMD5例，RAEB-17例，RAEB-27例。治疗后达完全缓解(CR)或部分缓解(PR)3例；疾病稳定(SD)8例，其中达血液学进步(HI)3例；治疗失败（Failure）10例。ASXL1、EZH2基因突变发生率在CR/PR组、SD组及治疗失败组均无明显差异。而CR/PR组TET2突变率66.7%(2/3)，SD组TET2突变率25.0%(2/8)，治疗失败组无TET2突变患者(0); TET2突变患者中达CR/PR者2例（有效率50%），TET2野生型患者中达CR/PR者1例（有效率5.9%），TET2突变和地西他滨疗效间的关系有统计学意义(P=0.029)，TET2突变患者使用地西他滨治疗疗效更好。
结论：
1．MDS患者存在表观遗传调节子基因TET2、ASXL1、EZH2突变，按2008年WHO分型，各亚型突变率无明显差异。
2．TET2基因突变影响MDS患者总体生存，是预后良好因素；使用去甲基化药物地西他滨治疗患者中，携有TET2突变者疗效较好，检测TET2基因突变可指导治疗选择。
3．ASXL1基因突变可使MDS患者髓系细胞获得增殖优势，和MDS患者总体生存及疾病进展无明显相关性
4．EZH2基因突变在IPSS较高危组及染色体不良核型组发生率较高，可增加MDS患者向急性髓系白血病转化的风险。EZH2基因突变提示预后不良，携有该突变的患者建议采用更积极的治疗手段。