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目的:苯环已哌啶(phencyclidine,PCP)、地卓西平(dizocilpine,MK-801)都为非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,常用于诱发实验动物精神分裂样行为,单次注射会引起小鼠急性神经性行为损伤,类似人类精神分裂症的阳性症状。前期研究发现,miR-127能够影响精神分裂症风险基因Neuregulin 1(NRG1)受体ErbB4的表达。该研究的目的是探究miR-127在PCP、MK-801诱导的急性神经性行为损伤中的表达变化规律、作用及其分子靶标。方法:首先单次给予成年小鼠PCP(4 mg/kg s.c.)、MK-801(0.4 mg/kg i.p.)模拟精神分裂症的阳性症状,利用Real-time PCR检测小鼠大脑前额叶皮层、纹状体及海马中miR-127的变化。在体外采用原代皮层神经元,给予NMDA受体特异性拮抗剂AP-5,观察其能否模拟PCP、MK-801诱导的miR-127的变化。接着为了探究miR-127变化的功能意义,提前30 min给予非经典抗精神分裂症药氯氮平处理小鼠,检测抗精神分裂症药物对MK-801引起的miR-127的表达变化的影响。并通过第三脑室立体定位注射miR-127 antagomir实现脑内敲低miR-127,研究miR-127对MK-801所引起的急性神经性行为损伤的影响。最后为了寻找miR-127发挥作用的靶点,通过改变脑内miR-127的表达后,采用Western blot法检测synaptopodin(SYNPO)的蛋白水平表达;随后构建包含作用位点的野生型和突变型SYNPO的mRNA 3’UTR luciferase报告系统,采用荧光素酶报告基因的方法验证miR-127的靶点。结果:结果表明单次给予小鼠PCP后miR-127在前额叶皮层中30 min、1h、2h出现下调,6 h回升,而在海马及纹状体中都只在2h下调;同样单次给予小鼠MK-801后,miR-127在前额叶皮层及海马中30min、2h出现下调,6h回升,纹状体中只在2h下调,表明急性PCP及MK-801均可引起不同区脑组织中miR-127的一过性下调。体外原代皮层神经元在给予AP-5处理30 min后亦出现miR-127下调;并且给予NMDA+glycine激动NMDA受体并不能逆转AP-5的作用。虽然氯氮平能够阻断MK-801所致的小鼠高自发活动,但对MK-801所引起的miR-127的降低并无逆转作用,并且氯氮平自身也能引起miR-127的下调,这些结果提示,MK-801引起的miR-127降低可能与其导致的行为异常并不相关。脑内敲低miR-127并不能影响MK-801所诱导的小鼠高自发活动和前脉冲惊恐反射(prepulse inhibition,PPI)抑制的行为学异常,表明miR-127的一过性变化的确与MK-801所引起的小鼠行为异常无直接关系。我们利用生物信号分析探索SYNPO可能作为miR-127的靶蛋白,发现当敲低或过表达miR-127在脑内的表达后的确影响了 SYNPO蛋白水平的表达,并通过对SYNPO的双荧光素酶报告基因检测,证实SYNPO作为miR-127的靶蛋白。结论:本文首次发现拮抗NMDA受体引起miR-127在小鼠不同脑区的一过性下调。但其下调与MK-801所致的行为学异常无关,并且进一步证明miR-127可能通过直接靶向SYNPO而发挥作用。目前,NMDA受体拮抗引起miR-127的一过性降低功能意义仍不清楚。