c-Myc在很多恶性肿瘤中异常表达,在正常情况下,c-Myc的过量表达能够促进细胞过量生长和肿瘤形成。然而,在特殊情况下,比如缺少血清生长因子和缺乏细胞因子,c-Myc的过量表达能够促进细胞凋亡,这种促进凋亡的机制很复杂,可能是激活特殊的促凋亡调节因子或者抑制促生长因子的表达。这篇文章中,我们证明了REGγ能够通过转录水平和翻译后修饰两种不同的机制调节c-Myc。实际上,过表达REGγ会诱导c-Myc的蛋白降解,而且能够被蛋白酶体的抑制剂MGl 32所阻碍。当下调REGγ的时候会延长c-Myc蛋白半衰期。用免疫共沉淀的方法来确定REGγ蛋白和c-Myc是否能够在体内相互作用,结果证明,c-Myc的羧基末端251-439aa是介导REGγ结合的主要结构域,这段螺旋-环-螺旋结构域是和Max蛋白形成异源二聚体发挥作用的,而REGγ的氨基末端是主要用来和c-Myc结合的结构域。为了证明REGγ对c-Myc蛋白功能的影响,我们利用p53缺失功能的宫颈癌细胞系Hela,在Hela细胞系中过表达REGγ能够促进细胞增殖和转化,但是这种细胞增殖和转化能够被REGγ对c-Myc的调节作用所逆转。研究还发现,功能缺失REGγ能够上调c-Myc的转录活性。在REGγ基因敲除的MEF细胞系中,c-Myc在细胞核内的表达明显上升。但是,同时c-Myc的mRNA水平也显著上升。c-Myc是进化中保守的Wnt信号通路的下游靶基因,在此通路中,TCFβ-catenin形成的转录因子复合物控制c-Myc的基因转录。通过实验证明,REGy促进c-Myc转录增强的分子机制是由于Wnt信号通路的上调造成的,下调Wnt信号通路的活性可以阻碍c-Myc的nRNA升高。促生长的Wnt信号通路在c-Myc参与的致癌性转化中起着重要作用,REGγ可能是潜在用来抑制Wnt信号通路的关键因子。更有意思的是,通过琼脂克隆形成实验Edu、MTT检测细胞增殖的方法,发现下调内源性REGγ可以增加c-Myc诱导的癌细胞加速生存。因此,包括已经报道的很多E3泛素连接酶介导c-Myc的蛋白降解外,REGγ填补了另外一条捷径来介导c-Myc的蛋白水解来控制蛋白含量,而且这种方式是不需要ATP的。在果蝇中,REGγ的生物功能的重要性没有被研究,为了在正常发育过程更具体的研究REGγ和c-Myc的关系,采用了果蝇作为模式生物。已知REGγ在果蝇中的同源蛋白为REG, c-Myc的同源蛋白称为dmyc。在翅膀发育的过程中,我们利用Gal4-UAS系统,下调REG基因的表达能够稳定dmyc的mRNA表达和蛋白水平升高,随后促进细胞凋亡和翅膀表型发育异常。而且,通过检测Wnt的下游基因Nkd的转录,下调REG能够激活Wnt信号通路,从而促进dmyc的转录。更重要的是,在翅膀发育过程中,dmyc所诱导的细胞凋亡并不是P53依赖的,下调REG的同时阻碍dmyc的升高能够挽救细胞凋亡,证明了REG和dmyc功能的相关性。综上所述,我们发现了c-Myc不论是在脊椎动物还是非脊椎动物中都是REG7的全新的蛋白底物,证据表明,c-Myc蛋白能以非泛素化和非ATP依赖的方式降解。这些发现反应了REGy能够协调c-Myc在癌症细胞中促生长的功能和在正常表皮细胞中促凋亡的功能。控制和调节Myc的蛋白表达的创新性发现,可能会为揭开REGγ在肿瘤发展的各个阶段的作用机理提供理性依据,为开发出更多治疗人类疾病和癌症的药物做出应有的贡献。