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吡罗昔康是一种较强的PG合成酶抑制剂，在临床主要用于治疗风湿性关节炎及类风湿性关节炎，其具有半衰期长（41h）、剂量小、无积蓄作用和疗效确切等特点。但由于药物口服易产生胃肠道不良反应，当长期给药时，易导致消化道出血和胃溃疡。市售的主要剂型主要为片剂、注射剂和凝胶剂等，为了方便用药，避免副作用，提高病人的顺应性，本文研制并考察了吡罗昔康贴剂。 本文首先考察了药物的基本物理化学性质，处方前工作测得吡罗昔康的logP（正辛醇/水）等于1.5属于脂溶性的小分子药物，适于局部给药。为了提高药物的经皮渗透量，本文用水平扩散池对几种常用的促渗剂进行了筛选。体外渗透性的研究表明，吡罗昔康的经皮渗透为零级过程，稳态流量（Js）和渗透系数（Ps）都较小，分别为1.38±0.26×10-3μg/cm2/s、0.79±0.15×10-6cm／s。经t检验，用油溶性的Azone作为促渗剂，能够显著（P＜0.01）地增加药物的稳态流量11.19±1.58×10-3μg／cm2／s，Ps提高到6.42±0.91×10-6cm／s，增渗倍数ER为8.11倍，滞后时间缩短至0.89±0.76h 本文用DSC和TG对药物和辅料相互作用进行了考察，实验结果表明药物和辅料稳定，从而确定了以丙烯酸酯类压敏胶为基质，有机溶剂挥发法制备贴剂。本文用正交实验法优化了处方，并考察了贴剂粘性，结果表明贴剂的粘性较好；加速实验和室温留样实验表明贴剂稳定；刺激性实验表明贴剂对皮肤安全、刺激性极小。 为了初步研究和探讨药物经皮渗透的途径，皮下微血管对药物渗透的作用和对吡罗昔康的口服和局部给药方式进行评价。本文考察了吡罗昔康混悬液口服给药和贴剂局部用药后，药物在大鼠血液和局部组织如皮肤、肌肉和骨关节的分布。口服给药后，血药浓度Cmax和AUCplasma分别是71.6±31.08μg／ml、663.3μ沈阳药科大学硕士学位论文 摘要g／Inlh，局部给药后的血药 Cmax和 AUCp。一分别是 212士038ug／ml、655！‘旮rnl·h。而口服给药后局部肌肉组织的C＿、AU C＿de分别是461士1．90 v旮d。715 P g／Inl七；局部给药后的肌肉eJ C＿和AUCmUSCIe分别为578士3．40Pg／rnl、149．62vg／Inl十。实验结果表明贴剂给药后达到局部深层组织的大部分药物是来自于药物的直接渗透，皮下微血管系统并非一个无穷大的漏槽，并且可能对药物渗透到深层组织有传递作用。局部给药在获得较高的局部组织浓度的同时避免了较高的血药浓度，因此优于口服给药途径。 本文考察了贴剂给药后，人体药物动力学参数。给药后第sh达到峰值C皿x＝18．28士8．86gb、AUC。；。二sl645ng／Inl。贴齐回收实验初步证明有1387 士2．87mgl人的药物进入人体，实验结果表明只有少量的药物进入体内循环系统，更多的药物蓄积在局部组织，避免了高血药浓度引起的副作用，达到了实验的最初目的。