【摘 要】
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肠缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion,I/R)损伤是临床疾病中常见的病理过程,肠I/R损伤病理机制复杂涉及多种因素,其中线粒体受损导致钙离子超载是I/R损伤的主要致病机制之一。尽管有大量关于肠I/R损伤的基础和临床研究,但目前对线粒体受损导致钙离子超载加重肠I/R损伤的具体机制仍不完全了解。线粒体损伤发生在I/R早期,I/R导致线粒体钙超载造成线粒体功能紊乱激活多种病理损伤系统,
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肠缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion,I/R)损伤是临床疾病中常见的病理过程,肠I/R损伤病理机制复杂涉及多种因素,其中线粒体受损导致钙离子超载是I/R损伤的主要致病机制之一。尽管有大量关于肠I/R损伤的基础和临床研究,但目前对线粒体受损导致钙离子超载加重肠I/R损伤的具体机制仍不完全了解。线粒体损伤发生在I/R早期,I/R导致线粒体钙超载造成线粒体功能紊乱激活多种病理损伤系统,共同导致I/R后的细胞损伤。Ca2+通过线粒体钙离子通道进入线粒体,钙离子通道是由线粒体钙转运蛋白(Mitochondrial Cacium Uniporter,MCU)、线粒体钙离子摄入蛋白1(Mitochondrial Calcium Uptake 1,MICU1)、必要的线粒体钙单向转运体调节蛋白(Essential MCU Regulator,EMRE)及线粒体钙单向转运体调节分子1(Mitochondrial Calcium Uniporter Regulator 1,MCUR1)等共同组成的复合体,其调节线粒体钙吸收,稳定线粒体钙平衡。新近研究证实,线粒体Ca2+信号通路在肠道I/R诱导的细胞损伤中起着显著的作用,I/R导致大量的Ca2+通过钙离子通道进入线粒体,当线粒体内Ca2+超载时,Ca2+诱导线粒体通透性转变孔(mitochondrial Permeability Transition Pore,m PTP)开放,释放细胞色素c,引发细胞凋亡。然而钙离子通道在肠I/R中的具体机制尚不明确。AFG3L2(AFG3 Like Matrix AAA Peptidase Subunit 2,AFG3L2)是m-AAA(membrane-Anchored AAA,m-AAA)蛋白酶体中发挥主要作用的蛋白水解酶,AFG3L2自我装配于线粒体内膜并依赖ATP供能发挥作用,维持线粒体蛋白稳定以及高效的氧化磷酸化活性。AFG3L2基因突变会导致脊髓小脑共济失调,其在脑退行性疾病中可以通过与MCU亚基EMRE结合参与调节线粒体Ca2+稳态平衡。然而AFG3L2是否参与肠I/R的病理过程仍不清楚。此外,其与钙离子通道蛋白的关系未被明确。为此,我们进行了临床预实验,通过对人缺血小肠组织检测分析,发现AFG3L2与EMRE、MCUR1均发生了改变,其中MCUR1升高最为明显。据此我们认为:AFG3L2和MCUR1可能参与了肠缺血的病理损伤过程。进一步体内实验显示,肠I/R后,AFG3L2蛋白水平降低,MCUR1升高。据此,我们提出科学假说:AFG3L2和MCUR1可能参与肠I/R病理损伤过程,肠I/R发生后AFG3L2蛋白水平降低,减弱了对MCUR1的调控,线粒体钙离子吸收增加,造成线粒体钙离子超载。靶向上调AFG3L2可明显抑制肠上皮细胞线粒体钙离子吸收,减轻线粒体超载,改善肠I/R损伤。深入研究其调控机制对肠I/R防治具有重要意义。为了验证以上假说,本研究结合临床病人缺血小肠标本,利用体内外模型,通过Western blot、免疫组化、q PCR、共聚焦显微镜、基因干扰、过表达等技术,探讨AFG3L2与MCUR1在肠I/R中的关系及可能的调控机制。结果表明:(1)肠I/R后AFG3L2蛋白水平降低,H&E染色显示小肠粘膜绒毛肿胀水肿,部分绒毛顶端脱落,Chiu’s病理评分升高,过表达AFG3L2后小肠粘膜绒毛肿胀水肿减轻。与I/R相比,体内过表达AFG3L2后,血清中TNF-α和IL-6水平降低,肝脏和肺脏的组织病理学评分降低。(2)AFG3L2可与MCUR1结合且在Ser255发生磷酸化修饰,肠I/R后,MCUR1蛋白水平升高。(3)Caco-2细胞H/R后,过表达MCUR1可增加线粒体钙吸收,敲低MCUR1后,线粒体Ca2+含量降低。过表达AFG3L2后,MCUR1的蛋白水平降低,线粒体Ca2+含量降低,细胞凋亡数量减少。AFG3L2在Ser255位点发生磷酸化修饰且在肠I/R损伤中发挥了重要作用。肠I/R后,AFG3L2蛋白水平降低,减弱了对MCUR1的调控,线粒体钙离子吸收增加,导致线粒体钙超载。上调AFG3L2可明显减轻小肠上皮细胞线粒体钙超载造成的I/R损伤。本研究丰富了对肠I/R机制的探究,AFG3L2可作为肠I/R损伤的潜在治疗靶点,为治疗I/R损伤以及预防缺血性相关临床疾病提供了重要的依据。
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